Activation-induced cytidine deaminase expression and activity in the absence of germinal centers: insights into hyper-IgM syndrome

J Immunol. 2009 Sep 1;183(5):3237-48. doi: 10.4049/jimmunol.0901548. Epub 2009 Aug 10.

Abstract

Somatic hypermutation normally occurs as a consequence of the expression of activation-induced cytidine deaminase (AID) by Ag-activated, mature B cells during T cell-dependent germinal center responses. Nonetheless, despite their inability to express CD154 and initiate GC responses, patients with type 1 hyper-IgM syndrome (HIGM1) support populations of IgM(+)IgD(+)CD27(+) B cells that express mutated Ig genes. The origin of these mutated B cells is unknown; the IgM(+)IgD(+)CD27(+) cells do not express AID and appear to acquire mutations independent of stringent selection by Ag. Here, we demonstrate that immature/transitional 1 B cells from the bone marrow of CD154-deficient mice express AID and acquire Ig mutations that lack the hallmarks of antigenic selection via BCR signaling. Comparable levels of AID expression was found in developmentally immature B cells recovered from murine fetal liver and from human immature/transitional 1 B cells recovered from umbilical cord blood. AID expression in human fetal liver was also robust, approaching that of human tonsil tissue and the human germinal center B cell line, Ramos. These observations led us to conclude that AID expression in developing human B cells is the origin of the mutated IgM(+)IgD(+)CD27(+) B cells present in HIGM1 patients, and we propose that both mice and humans share a latent, AID-dependent pathway for the preimmune diversification of B lymphocytes that is more prominent in chicken, sheep, and rabbits.

Publication types

  • Comparative Study
  • Research Support, N.I.H., Extramural
  • Research Support, Non-U.S. Gov't

MeSH terms

  • Animals
  • B-Lymphocyte Subsets / enzymology
  • B-Lymphocyte Subsets / immunology
  • B-Lymphocyte Subsets / pathology
  • Bone Marrow Cells / enzymology
  • Bone Marrow Cells / immunology
  • Bone Marrow Cells / pathology
  • Cell Line, Transformed
  • Cell Line, Tumor
  • Cytidine Deaminase / biosynthesis
  • Cytidine Deaminase / genetics*
  • Cytidine Deaminase / metabolism*
  • Female
  • Gene Expression Regulation, Developmental / immunology
  • Gene Rearrangement, B-Lymphocyte / genetics
  • Germinal Center / enzymology
  • Germinal Center / immunology*
  • Germinal Center / pathology*
  • Humans
  • Hyper-IgM Immunodeficiency Syndrome / enzymology*
  • Hyper-IgM Immunodeficiency Syndrome / genetics
  • Hyper-IgM Immunodeficiency Syndrome / immunology*
  • Immunophenotyping
  • Lymphocyte Activation / genetics
  • Lymphocyte Activation / immunology
  • Mice
  • Mice, Inbred C57BL
  • Mice, Knockout
  • Molecular Sequence Data
  • Receptors, Antigen, B-Cell / deficiency
  • Receptors, Antigen, B-Cell / genetics
  • Signal Transduction / genetics
  • Signal Transduction / immunology
  • Somatic Hypermutation, Immunoglobulin / genetics
  • Stem Cells / enzymology
  • Stem Cells / immunology
  • Stem Cells / pathology

Substances

  • Receptors, Antigen, B-Cell
  • AICDA (activation-induced cytidine deaminase)
  • Cytidine Deaminase

Associated data

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