Modulation of recurrent inhibition is critical not only for the normal function of highly excitable regions of the brain, especially the limbic system, but may also be a primary determining factor for the viability of neurons in these regions. Standard extracellular and intracellular recordings from in vitro brain slices of rat hippocampi were employed to show that recurrent inhibition onto CA1 neurons can be modulated by N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists. Besides reducing the amplitude of inhibitory postsynaptic potentials (IPSPs) at resting membrane potential conditions, different NMDA antagonists, including the endogenous substance N-acetyl-L-aspartyl-L-glutamic acid (NAAG), are able to block long-term potentiation (LIP) of recurrent inhibition completely at concentrations that are not sufficient to block LTP of the excitatory drive onto pyramidal neurons. This LTP of recurrent inhibition may play a significant role in stimulus discrimination and learning, as simulated in a biophysical computer model of a basic neuronal circuit. Both the amplitude of the IPSP and LTP of the recurrent inhibitory circuit also undergo developmental changes showing their highest expression and vulnerability to chronic NMDA antagonist injections in juvenile rats. Finally, blocking NMDA receptor-dependent transmission in the recurrent inhibition loop may lead to an overall increased excitability of the neuronal network. This may resemble the positive schizophrenic symptoms observed in man, presumably caused by elevated levels of the endogenous NMDA antagonist NAAG.
La modulatión de la inhibición recurrente no es crítica sólo para el funcíonamiento normal de las regiones altamenie excitables del cerebro- especialmente el sistema límbico- sino que también puede ser un factor primario déterminante de la viabilidad de las neuronas en estas regiones. Se utilizaron registros extra e intracelulares estándar de preparaciones cerebrales in vitro de hipocampo de rata para mostrar que la inhibición recurrente de las neuronas CA1 puede ser modulada por antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA). Además de reducir la amplitud de los potenciales inhibitorios postsinápticos (PIPS) en condiciones de reposo del potencial de membrana, diferentes antagonistas NMDA, incluyendo la sustancia endógena ácido N-acetil-L-aspartil-L-glutámico (NAAG), son capaces de bloquear completamente la potenciación a largo plazo (PLP) de la inhibición récurrente a concentraciones que no son suficientes para bloquear la PLP de la condución excitatoria de las neuronas piramidales. Esta PLP de la inhibición récurrente puede jugar un papel significativo en la discriminación de estímulos y el aprendizaje, como es simulado en un modelo biofísico computarizado de un circuito neuronal básico. Tanto la amplitud del PIPS como la PLP del circuito inhibitorio recurrente sufren cambios con el desarrollo y muestran su mayor expresión y vulnerabilidad frente a la inyección crónica de antagonistas NMDA en ratas jóvenes. Finalmente, el bloqueo de la transmisión dependiente del receptor de NMDA en el circuito de inhibición recurrente puede conducir a un aumento total de la excitabilidad de la red neuronal. Esto puede asemejarse a los síntomas esquizofrénicos positivos observados en el hombre, presumiblemente causados por los niveles elevados del antagonista de NMDA, el NAAG.
La modulation de l'inhibition récurrente est non seulement importante pour le fonctionnement normal des régions cérébrales d'excitabilité élevée, en particulier le système Iimbique, mais pourrait également être considérée comme un facteur déterminant primaire pour la viabilité des neurones dans ces régions. Des enregistrements standard extracellulaires et intracellulaires obtenus à partir de coupes d'hippocampe de rais in vitro ont été utilisés pour montrer que l'inhibition récurrente dans les neurones CA1 peut être modulée par les antagonistes de la N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Parallèlement au fait qu'ils réduisent l'amplitude des potentiels post-synaptiques inhibiteurs (PPSI) dans des conditions de potentiel de membrane de repos, différents antagonistes de la NMDA, y compris la substance endogène, l'acide N-acétyl-L-aspartyl-L-glutamique acid (NAAG), sont capables de bloquer complètement la potentialisation à long terme (PU) de l'inhibition récurrente à des concentrations qui ne sont pas suffisantes pour bloquer la PU de la stimulation excitatrice vers les neurones pyramidaux. Cette PLT de l'inhibition récurrente pourrait jouer un rôle significatif dans la discrimination et l'apprentissage du stimulus, comme simulé dans un modèle biophysique informatisé d'un circuit neuronal fondamental. Aussi bien l'amplitude de la PPSI que la PLT du circuit inhibiteur récurrent sont également soumis aux modifications du développement montrant leurs expressions les plus élevées et leur vulnérabilité aux injections chroniques d'antagonistes de la NMDA chez les jeunes rats. Finalement, le blocage de la transmission dépendante du récepteur de la NMDA dans la boucle de l'inhibition récurrente pourrait conduire à une augmentation globale de l'excitabilité du réseau neuronal. Ceci pourrait ressembler aux symptômes schizophréniques positifs observés chez l'homme, dus a priori à des concentrations élevées de NAAG, l'antagoniste endogène du NMDA.
Keywords: NMDA antagonist; interneuron; parvalbumin; recurrent inhibition; schizophrenia.