Background: Systemic approaches are needed to understand how variations in the genes associated with opioid pharmacokinetics and response can be used to predict patient outcome. The application of pharmacogenetic analysis to two cases of life-threatening opioid-induced respiratory depression is presented. The usefulness of genotyping in the context of these cases is discussed.
Methods: A panel of 20 functional candidate polymorphisms in genes involved in the opioid biotransformation pathway (CYP2D6, UGT2B7, ABCB1, OPRM1, COMT) were genotyped in these two patients using commercially available genotyping assays.
Results: In case 1, the patient experienced adverse outcomes when administered codeine and morphine, but not hydromorphone. Genetic test results suggested that this differential response may be due to an inherent propensity to generate active metabolites from both codeine and morphine. These active metabolites are not generated with hydromorphone. In case 2, the patient experienced severe respiratory depression during postoperative recovery following standard doses of morphine. The patient was found to carry genetic variations that result in decreased morphine efflux transporter activity at the blood-brain barrier and increased sensitivity to opioids.
Conclusions: Knowledge of the relative contribution of pharmacogenetic biomarkers and their influence on opioid response are continually evolving. Pharmacogenetic analysis, together with clinical history, has the potential to provide mechanistic insight into severe respiratory depressive events in patients who receive opioids at therapeutic doses.
HISTORIQUE :: Des démarches systémiques s’imposent pour comprendre comment utiliser les variations des gènes associés à la pharmacocinétique et à la réponse des opioïdes pour prédire l’issue des patients. L’analyse pharmacogénétique de deux cas de dépression respiratoire induite par les opioïdes et mettant en jeu le pronostic vital est présentée. L’utilité du génotypage est exposée à l’égard de ces cas.
MÉTHODOLOGIE :: Les chercheurs ont procédé au génotypage d’un groupe de 20 polymorphismes candidats fonctionnels des gènes participant à la voie de biotransformation des opioïdes (CYP2D6, UGT2B7, ABCB1, OPRM1, COMT) chez ces deux patients, au moyen de titrages de génotypage offerts sur le marché.
RÉSULTATS :: Dans le cas 1, le patient a ressenti des effets indésirables lorsqu’on lui a administré de la codéine et de la morphine, mais pas quand on lui a administré de l’hydromorphone. D’après les résultats génétiques, cette réponse différentielle pourrait être attribuable à une propension inhérente à générer des métabolites actifs, à partir de la codéine tout autant que de la morphine. Ces métabolites actifs ne sont pas produits par l’hydromorphone. Dans le cas 2, le patient présentait une grave dépression respiratoire pendant le rétablissement postopératoire après l’administration de doses standards de morphine. On a découvert que le patient était porteur de variations génétiques qui réduisaient l’activité de transporteur d’efflux de la morphine à la barrière hématoencéphalique et accroissaient la sensibilité aux opioïdes.
CONCLUSIONS :: Les connaissances sur l’apport relatif des biomarqueurs pharmacogénétiques et sur leur influence sur la réponse des opioïdes sont en constante évolution. L’analyse pharmacogénétique, conjointement avec les antécédents cliniques, a le potentiel de donner un aperçu mécaniste sur les événements de grave dépression respiratoire chez les patients qui reçoivent des opioïdes à des doses thérapeutiques.