Objective: There is currently a lack of evidence from direct comparisons of treatment outcomes with lixisenatide versus neutral protamine Hagedorn (NPH)-insulin in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients with suboptimal glycaemic control with oral antidiabetic drugs (OADs). Hence, the current analysis indirectly compared available evidence on the risk of hypoglycaemia and weight change between lixisenatide and NPH-insulin based on randomized controlled trial (RCT) data with exenatide, insulin glargine and placebo as common references.
Methods: A systematic search of PubMed, Embase, the Cochrane database and clinical registries identified English- and German-language articles published from January 1980 to October 2012 reporting data from RCTs. Only publications of trials that reported outcomes from 24 to 30 weeks comparing glucagon-like peptide-1 receptor agonists or basal insulin versus another antidiabetic agent or placebo were included. Hypoglycaemia, patients at glycated haemoglobin (HbA1c) target and discontinuations due to adverse events (AEs) were treated as binary variables, with risk ratios and odds ratios (ORs) calculated. HbA1c and body weight were treated as continuous variables with difference in mean change from baseline (MD) calculated. Meta-analyses were performed with random effects models and indirect comparisons were performed according to Bucher's method.
Results: Seven RCTs (n=3,301 patients) comparing the efficacy and safety of lixisenatide, exenatide, insulin glargine and NPH-insulin with different antidiabetic treatments in adult patients with T2DM were included in the final analysis. In the adjusted indirect comparison, there was a significant difference in symptomatic hypoglycaemia (OR = 0.38; 95% CI = [0.17, 0.85]) and in confirmed hypoglycaemia (OR = 0.46; 95% CI = [0.22, 0.96]) favouring lixisenatide over NPH-insulin and comparable changes in HbA1c from baseline (MD = 0.07%; 95% CI = [-0.26%, 0.41%]). In contrast to NPH-insulin, there was a significant reduction in body weight with lixisenatide (MD = -3.62 kg; 95% CI = [-5.86 kg, -1.38 kg]) at study completion. The number of discontinuations due to AEs numerically favoured NPH-insulin over lixisenatide (OR = 2.64; 95% CI = [0.25, 27.96]), with a broad confidence interval.
Conclusions: Lixisenatide treatment was associated with a lower risk of hypoglycaemia and a greater weight loss compared with NPH-insulin. Glycaemic control with lixisenatide treatment was comparable with NPH-insulin. These data suggest that lixisenatide is a beneficial treatment option for T2DM patients with inadequate glycaemic control on OADs, and is associated with reduced risk of hypoglycaemia and weight gain.
Zielsetzung: Derzeit mangelt es an direkten Vergleichen von Behandlungsergebnissen zwischen Lixisenatid und NPH-Insulin bei Typ-2-Diabetikern (T2DM) mit suboptimaler Blutzuckerkontrolle unter einer oralen Kombinationstherapie aus Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Deshalb untersucht der vorliegende adjustierte indirekte Vergleich die verfügbare Evidenz primär zum Hypoglykämierisiko sowie zur Gewichtsveränderung zwischen Lixisenatid und NPH-Insulin auf Basis randomisierter kontrollierter Studien mit den Brückenkomparatoren Exenatide, Insulin glargin und Plazebo. Methoden: Zwei systematische Literaturrecherchen in PubMed, Embase, der Cochrane-Datenbank sowie in klinischen Registern identifizierten englisch- und deutschsprachige Publikationen, die entsprechende Ergebnisdaten aus randomisierten klinischen Studien (RCTs) enthielten und die zwischen Januar 1980 und Oktober 2012 veröffentlicht worden waren. Bestimmt durch die GetGoal-S Studie (Lixisenatid) mit einer Analyse der primären Endpunkte nach 24 Wochen, wurden nur Publikationen eingeschlossen, die Ergebnisse aus 24–30-wöchigen Studien zum Vergleich von GLP-1 Rezeptoragonisten oder Basalinsulinen vs. andere Antidiabetika oder Plazebo umfassten. Für die binären Ergebnisvariablen Hypoglykämiehäufigkeit, Anteil der Patienten mit dem erreichten HbA1c-Zielwert sowie Studienabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse wurden die relativen Risiken (RR) sowie die Odds Ratios (OR) als statistische Maße verwendet. Für die kontinuierlichen Ergebnisvariablen glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) und Körpergewicht wurden die Differenzen der mittleren Veränderungen zum Ausgangswert (MD) als statistisches Maß verwendet. Notwendige Metaanalysen wurden auf Basis von Modellen mit zufälligen Effekten durchgeführt, die indirekten Vergleiche nach der Methode von Bucher.Ergebnisse: Sieben RCTs (n=3.301 Patienten), die die Wirksamkeit und Sicherheit von Lixisenatid, Exenatide, Insulin glargin oder NPH-Insulin gegen unterschiedliche Komparatoren bei erwachsenen Patienten mit T2DM verglichen, wurden in die abschließende Analyse einbezogen. Im adjustierten indirekten Vergleich zeigte sich ein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Häufigkeit symptomatischer Hypoglykämien (OR = 0,38; 95% KI = [0,17; 0,85]) sowie hinsichtlich des Auftretens von bestätigten Hypoglykämien zugunsten von Lixisenatid (OR = 0,46; 95% KI = [0,22; 0,96]) bei vergleichbarer HbA1c-Senkung gegenüber dem Ausgangswert (MD = 0,07%; 95% KI = [–0,26%; 0,41%]. Unter Lixisenatid zeigte sich im Gegensatz zu NPH-Insulin auch eine signifikante Abnahme des Körpergewichts zum Studienende (MD = –3,62 kg; 95% KI = [–5,86kg; –1,38kg]. Die Zahl der Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen war unter NPH-Insulin numerisch geringer als unter Lixisenatid (OR = 2,64; 95% KI = [0,25; 27,96]), aber mit einem sehr breiten Konfidenzintervall.Schlussfolgerung: Die Therapieintensivierung mit Lixisenatid ging mit einem niedrigeren Hypoglykämierisiko sowie einer deutlichen Gewichtsabnahme gegenüber NPH-Insulin einher. Die glykämische Kontrolle war unter beiden Therapieregimen vergleichbar. Somit stellt Lixisenatid gegenüber NPH-Insulin eine geeignete Behandlungsalternative für T2DM-Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle dar, bei denen der behandelnde Arzt ein erhöhtes Hypoglykämierisiko sowie eine Gewichtszunahme ausschließen möchte.
Keywords: adjusted indirect comparison; basal insulin; hypoglycaemia; lixisenatide; type 2 diabetes; weight change.