Cystic fibrosis (CF) is a lethal genetic disorder caused by mutation of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. Despite recent groundbreaking approval of genotype-specific small-molecule drugs, a significant portion of CF patients still lack effective therapeutic options that address the underlying cause of the disease. Through a phenotypic high-throughput screen of approximately 54,000 small molecules, we identified a novel class of CFTR modulators called amplifiers. The identified compound, the characteristics of which are represented here by PTI-CH, selectively increases the expression of immature CFTR protein across different CFTR mutations, including F508del-CFTR, by targeting the inefficiencies of early CFTR biosynthesis. PTI-CH also augments the activity of other CFTR modulators and was found to possess novel characteristics that distinguish it from CFTR potentiator and corrector moieties. The PTI-CH-mediated increase in F508del-CFTR did not elicit cytosolic or endoplasmic reticulum-associated cellular stress responses. Based on these data, amplifiers represent a promising new class of CFTR modulators for the treatment of CF that can be used synergistically with other CFTR modulators.
嚢胞性線維症（CF）は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）遺伝子の変異によって引き起こされる致死性の遺伝病である。近年になり遺伝子型特異的低分子薬が承認され始めたものの、多くのCF患者にとっては、疾患の根本原因に対処できる有効な治療選択肢が依然として不足している。我々は、約54,000の低分子にハイスループット表現型スクリーニングを行い、「増幅装置」といわれる新規クラスのCFTR修飾薬を特定した。特定されたこれらの化合物は、その特徴についてはここにPTI-CHが示すとおりであるが、初期のCFTR生合成の非効率性をターゲットとすることにより、F508del-CFTRを含めさまざまなCFTR変異において未熟なCFTRタンパク質の発現を選択的に増強させる。ほかのCFTR修飾薬の活性も高めるPTI-CHは、CFTR賦活薬およびCFTR矯正薬の成分を識別する新たな特性を備えていることが明らかにされている。PTI-CHを介して増強されたF508del-CFTRが細胞基質または細胞質網状構造に伴う細胞性ストレス応答を誘発することはなかった。これらのデータに基づくと、増幅装置とされるものはCFの治療に向けた有望な新規クラスのCFTR修飾薬であり、ほかのCFTR修飾薬と相乗的に利用できる。
낭포성 섬유증(CF)은 췌장 섬유증 막 관통 전도 조절제(CFTR) 유전자의 돌연변이로 인한 치명적인 유전 질환이다. 최근 유전자형 특이적 소분자 의약품의 획기적인 승인에도 불구하고 상당 부분의 CF 환자는 여전히 근본적인 원인을 다루는 효과적인 치료법이 부족하다. 대략 54,000개의 소분자에 대한 표현형 고속 대량 스크리닝을 통해, 우리는 증폭제라 불리는 새로운 종류의 CFTR 조절제를 식별했다. 식별된 화합물은 여기에서 PFT-CH로 나타내는 특성으로, 초기 CFTR 생합성의 비효율성을 타겟으로 하여 F508del-CFTR을 비롯한 다양한 CFTR 돌연변이를 통해 미성숙 CFTR 단백질의 발현을 선택적으로 증가시킨다. PTI-CH는 또한 다른 CFTR 조절제의 활성을 증가시키고 CFTR 증강제 및 보정제 부분과 구별되는 새로운 특징을 갖는 것으로 밝혀졌다. F508del-CFTR의 PTI-CH 매개 증가는 세포질 또는 소포체 관련 세포 스트레스 반응을 유도하지 않았다. 이러한 데이터를 바탕으로, 증강제는 다른 CFTR 조절제와 함께 상승 작용할 수 있는 유망한 새로운 종류의 CF 치료용 CFTR 조절제이다.
囊性纤维性变（CF）是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变诱发的致命性基因缺陷疾病。当前，尽管在基因型特效小分子药物的获批上取得突破性进展，但是仍然有很大一部分CF患者无法获得有效的根治手段。通过表型高通量筛选大约54,000个小分子，我们发现了一类新型CFTR调节因子，叫做催化因子（Amplifiers）。在此，我们用PTI-CH来代表这一类已经确认的合成物的特性，这类化合物能选择性地增加未成熟CFTR蛋白质的表达，这一催化作用可见于多种CFTR变异中，包括F508del-CFTR，其作用机理是攻击早期CFTR生物合成中的低效现象。PTI-CH同时也能增强其他CFTR调节因子的活性，我们也发现了它的一些新奇特性，使得它有别于CFTR增强因子和校正因子。PTI-CH调节的F508del-CFTR增长并不会诱发与细胞溶质或细胞内质网有关的细胞应激反应。基于这些数据，催化因子代表一类新的CFTR调节因子，有希望被应用于CF的治疗，并与其他CFTR调节因子协同作用。
Keywords: CFTR modulator; PTI-CH; amplifiers; high-throughput screening; phenotypic assays.