BACKGROUND: Pretomanid (Pa) is a nitroimidazole-class drug recently approved by the US Food and Drug Administration and other regulatory authorities as part of a regimen for treating highly drug-resistant pulmonary Mycobacterium tuberculosis infections. Studies in rodents identified the testis as a target organ of concern, which led to monitoring of reproductive hormones in >800 male patients enrolled in four clinical trials of Pa-containing regimens and the HRZE (isoniazid+rifampin+pyrazinamide+ethambutol) control regimen.METHODS: Serum hormone levels relevant to male reproductive health - follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), inhibin B (InhB) and total testosterone (T) - from the four clinical trials were summarized numerically and analyzed by repeated-measures modeling.RESULTS: Hormone levels generally behaved similarly in Pa-containing and HRZE arms. Relative to baseline, serum T and InhB levels generally increased at the end of treatment and follow-up. FSH and LH levels were variable, but were generally at or below baseline levels by follow-up. Before treatment, many patients were borderline hypogonadal, with T levels near the lower limits of the normal range.CONCLUSION: Changes in male hormones in four clinical trials studying patients with TB indicate that Pa-containing treatment was not associated with testicular toxicity but rather led to improvement in the underlying hypogonadism.
CONTEXTE :: Le prétomanide (Pa) est un médicament de la classe des nitroimidazoles, récemment homologué par la FDA américaine et d’autres autorités réglementaires comme agent d’un schéma thérapeutique pour les infections pulmonaires à Mycobacterium tuberculosis hautement résistant aux antituberculeux. Les études réalisées chez les rongeurs ont permis d’identifier les testicules comme organes cibles préoccupants, entraînant la surveillance des hormones de reproduction chez >800 hommes inclus dans quatre essais cliniques visant à évaluer les schémas à base de Pa et le schéma de contrôle à base d’HRZE (isoniazide+rifampicine+pyrazinamide+ethambutol).
MÉTHODE :: Les taux sériques d’hormones pertinentes à la santé reproductrice de l’homme (hormone folliculo-stimulante [FSH], hormone lutéinisante (LH), inhibine B [InhB] et testostérone totale [T]) issus des quatre essais cliniques ont été synthétisés numériquement et analysés à l’aide de modélisations à mesures répétées.
RÉSULTATS :: Les taux d’hormones étaient généralement similaires entre les groupes sous schéma à base de Pa et sous schéma à base de HRZE. Par rapport à l’inclusion, les taux de T et d’InhB avaient tendance à augmenter à la fin du traitement et pendant le suivi. Les taux de FSH et de LH étaient variables mais, au moment du suivi, ils étaient généralement similaires ou inférieurs aux taux observés à l’inclusion. Avant le traitement, de nombreux patients étaient à la limite de l’hypogonadisme, avec des taux de T proches de la limite inférieure de la normale.
CONCLUSION :: Les variations des taux hormonaux observées chez l’homme dans le cadre de quatre essais cliniques évaluant des patients atteints de tuberculose, indiquent que le traitement à base de Pa n’est pas associé à une toxicité testiculaire mais plutôt à une amélioration de l’hypogonadisme sous-jacent.