Drug-resistant tuberculosis treatments, the case for a phase III platform trial

La majorité des essais de phase III relatifs à la tuberculose pharmacorésistante soit n'étaient pas assez puissants pour quantifier les fluctuations au niveau des critères microbiologiques, soit étaient trop longs, se poursuivant parfois pendant dix ans. Les critères primaires composites, dominés par des différences dans l'interruption du traitement et les changements de schéma, pourraient dissimuler d'importantes variations en termes d'échec thérapeutique et de rechute. Bien que les nouveaux traitements contre la tuberculose pharmacorésistante semblent très efficaces, la résistance aux nouveaux médicaments évolue rapidement. Il est donc nécessaire d'opter pour des traitements plus courts, plus sûrs et mieux tolérés, y compris ceux actifs contre la tuberculose résistant à la bédaquiline. Délaisser la multitude d'essais opposant un schéma de traitement A à un schéma de traitement B pour se diriger vers un unique essai plateforme de phase III de grande envergure permettrait d'obtenir plus vite des estimations solides concernant l'innocuité et l'efficacité relative. En outre, adopter des modèles de plateforme modernes et adaptatifs contribuerait à de meilleures performances. Enfin, la collaboration entre investigateurs, représentants des communautés concernées, bailleurs de fonds et organismes de réglementation est essentielle à l'élaboration de ce type d'essai plateforme de phase III sur les traitements contre la tuberculose pharmacorésistante.

La mayoría de los ensayos en fase III sobre tuberculosis resistente a los fármacos no ha tenido la potencia suficiente para cuantificar diferencias en los criterios de valoración microbiológicos o ha tardado hasta una década en completarse. Los criterios de valoración principales compuestos, dominados por las diferencias en la interrupción del tratamiento y los cambios de régimen, pueden ocultar diferencias importantes en el fracaso del tratamiento y la recaída. Aunque los nuevos regímenes de tratamiento para la tuberculosis resistente a los fármacos parecen muy eficaces, la resistencia a los nuevos fármacos está apareciendo rápidamente. Se necesitan regímenes de tratamiento más cortos, seguros y tolerables, incluidos los activos contra la tuberculosis resistente a la bedaquilina. La transición de múltiples ensayos de régimen A frente a régimen B a un único gran ensayo de plataforma en fase III aceleraría la obtención de estimaciones sólidas de la eficacia y seguridad relativas. Podrían lograrse mayores eficiencias si se adoptaran diseños de plataforma adaptativos modernos. La colaboración entre los autores de los ensayos, los representantes de las comunidades afectadas, los financiadores y los reguladores es esencial para desarrollar un ensayo de plataforma en fase III de este tipo para los regímenes de tratamiento de la tuberculosis resistente a los fármacos.

كانت معظم تجارب المرحلة الثالثة على السل المقاوم للأدوية إما ضعيفة القدرة على اكتشاف الاختلافات في نقاط النهاية الميكروبيولوجية، أو استغرق استكمالها ما يصل إلى عقد من الزمن. أما نقاط النهاية الأولية المركبة، والتي غالبًا ما تخضع للاختلافات في وقف العلاج وتغييرات النظام، فقد تحجب اختلافات مهمة في فشل العلاج والانتكاس. على الرغم من أن النظم الجديدة لعلاج السل المقاوم للأدوية تبدو فعالة للغاية، إلا أن المقاومة للأدوية الجديدة تظهر بسرعة. هناك حاجة إلى نظم علاجية أقصر وأكثر أمانًا وأكثر تحملاً، بما في ذلك تلك النشطة ضد السل المقاوم للبيداكويلين. إن الانتقال من تجارب النظام A المتعددة مقابل تجارب النظام B، إلى تجربة منصة واحدة كبيرة من المرحلة الثالثة، سوف يؤدي إلى تسريع الحصول على تقديرات قوية للفعالية والسلامة النسبية. ويمكن تحقيق المزيد من الكفاءات من خلال انتهاج تصميمات المنصة الحديثة المتكيفة. إن التعاون بين القائمين على التجربة، وممثلي المجتمع المعني، والممولين، والمنظمين يعد ضروريًا لتطوير تجربة منصة تلك المرحلة الثالثة لنظم علاج السل المقاوم للأدوية.

大多数关于耐药结核病的 III 期试验在检测微生物终点差异方面能力不足，或者需要长达十年的时间才能完成。主要复合终点通常以治疗中断和治疗方案改变方面的差异为主，这可能掩盖了治疗失败和复发风险方面的重要差异。尽管新的耐药结核病治疗方案看起来非常有效，但新药很快就会产生耐药性。因此，需要疗程更短、安全性更高、耐受性更好的治疗方案，包括那些对贝达喹啉耐药结核病有效的治疗方案。从方案 A 与方案 B 的多项对比试验过渡到单个大型 III 期平台试验将加速获得对相对疗效和安全性的稳健估计量。可以通过采用现代自适应平台设计，进一步提高效率。试验人员、受影响的社区代表、资助者和监管机构之间的合作对于这种开发耐药结核病治疗方案的 III 期平台试验至关重要。.

В большинстве случаев статистическая мощность испытаний фазы III при лекарственно-устойчивом туберкулезе не позволяет выявить различия в микробиологических конечных точках, а проведение достаточно мощных исследований занимает до десяти лет. Составные первичные конечные точки, в которых часто доминируют различия в прекращении лечения и смене схемы, могут маскировать важные различия в показателях безуспешного лечения и рецидивов. Несмотря на эффективность новых схем лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, устойчивость к новым препаратам развивается быстро. Необходимо разработать более короткие, безопасные и переносимые схемы лечения, в том числе активные против туберкулеза, устойчивого к бедахилину. Переход от нескольких испытаний схемы лечения A по сравнению со схемой B к одному большому платформенному испытанию фазы III ускорит получение надежных оценок относительной эффективности и безопасности. Дополнительной эффективности можно добиться за счет применения современных адаптивных конструкций платформ. Сотрудничество между исследователями, представителями затронутых сообществ, финансирующими и регулирующими органами имеет важное значение для разработки таких платформенных испытаний схем лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза фазы ІІІ.