Background: Homologous recombination deficiency (HRD) in tumors correlates with poor prognosis and metastases development. Determining HRD is of major clinical relevance as it can be treated with PARP inhibitors (PARPi). HRD remains poorly investigated in sarcoma, a rare and heterogeneous cancer of mesenchymal origin.
Objective: We aimed (i) to investigate predictive biomarkers of HRD in several independent sarcoma cohorts using a cross-functional strategy by combining genomic, transcriptomic and phenotypic approaches and (ii) to evaluate the therapeutic potential of PARPi and DNA damage response (DDR)-based therapies ex vivo.
Materials and methods: We performed a comprehensive genomic and transcriptomic characterization of sarcoma using datasets from The Cancer Genome Atlas (TCGA) and Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET), and our own bone and soft tissue sarcoma cohorts. We evaluated PARP1/2 and WEE1 inhibition ex vivo in patient-derived sarcoma cell models as monotherapy and in combination with chemotherapeutic agents to identify synergistic effects.
Results: Firstly, we identified genomic traits of HRD in a subset of sarcomas associated with molecular alterations in homologous recombination repair (HRR) pathway genes and high chromosomal instability. Secondly, we identified and validated distinct SARC-HRD transcriptional signatures that predicted sensitivity to PARPi. Finally, we showed functional defects in HRR in sarcoma cells that were associated with functional dependency towards PARPi and WEE1i and support the clinical use of RAD51 as a predictive biomarker for PARPi sensitivity.
Conclusion: We provide a personalized oncological approach to potentially improve the treatment of sarcoma patients. We encourage the evaluation of gene expression signatures to enhance the identification of patients who might benefit from DDR-based therapies.
Zusammenfassung: HINTERGRUND: Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) in Tumoren korreliert mit einer schlechten Prognose und der Entwicklung von Metastasen. Die Bestimmung der HRD ist von großer klinischer Relevanz, da sie mit Inhibitoren der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARPi) behandelt werden kann. Dies erfolgte bislang insbesondere bei Ovarial‑, Brust- und Prostatakrebs. Bei Sarkomen, einem seltenen und heterogenen Krebs mesenchymalen Ursprungs, ist die HRD noch wenig untersucht.
Ziel der arbeit: Unser Ziel war es, (i) prädiktive Biomarker für HRD in Sarkomen mithilfe molekularer und phänotypischer Daten zu untersuchen und (ii) das therapeutische Potenzial von PARPi bei Sarkomen mit HRD und DDR-basierter Therapien („DNA damage response“) ex vivo funktional zu testen.
Material und methoden: Dazu wurde eine umfassende molekulare Charakterisierung mittels genomischer und transkriptomischer Daten von Sarkomen aus TCGA, TARGET und unserer eigenen Datenbank durchgeführt. Wir untersuchten die PARPi- und WEE1-Medikamentensensitivität in neu etablierten Sarkomzellmodellen mit HRD. Untersucht wurden die Monotherapie sowie die Kombinationstherapie mit Chemotherapeutika, um synergistische Effekte zu identifizieren.
Ergebnisse: Mittels einer breiten molekularen Analyse konnten wir HRD-Merkmale in unterschiedlichen Sarkomsubgruppen identifizieren. Die molekularen Veränderungen in den Homologe-Rekombinationsreparatur(HRR)-Signalwegen zeigen eine hohe Korrelation mit der chromosomalen Instabilität der individuellen Sarkome. Mittels eines mathematischen Models wurden die Sarkome in HRD+ und HRD− gruppiert. Aufgrund dieser Einteilung konnten wir eine prädiktive SARC-HRD-Transkriptionssignatur identifizieren und funktional validieren, welche die Empfindlichkeit gegenüber PARP- und WEE1-Inhbitoren vorhersagt und den klinischen Einsatz von RAD51 als prädiktiven Biomarker für PARPi-Sensitivität unterstützt.
Schlussfolgerung: In der vorliegenden Arbeit wird ein personalisierter onkologischer Ansatz zur Verbesserung der Behandlung von Sarkompatient:Innen beschrieben.
Patient: Innen mit HRD+-Sarkomen können von Therapien mit Medikamenten, welche im DNA-Reparatursystem angreifen, profitieren.
Keywords: Cancer organoids; Combination therapy; DNA damage response; PARPi; Precision oncology.
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