Atherosclerosis is a disease of blood vessel walls that is thought to be initiated as a reaction of insults to the endothelium. The complex sequence of cellular events that begins with focal inflammation leads to the accumulation of leukocytes in the subendothelial layer and unrestricted uptake of oxidized lipoproteins by macrophages and smooth muscle cells, leading to foam cell formation. Vascular endothelial cells do not undergo the foam cell transformation and do not accumulate cholesterol in atherosclerotic plaques to the same extent as macrophages or smooth muscle cells. However, vascular endothelial cells express receptors for oxidized lipoproteins, and have the biochemical pathways for sterol synthesis and receptor-mediated endocytosis of lipoproteins. Data from the authors' laboratory show that high density lipoproteins but not lipid-free apolipoprotein A-I promote cellular cholesterol efflux in human umbilical vascular endothelial cells and human aortic endothelial cells. Gene expression microarrays were used to examine the differential expression of genes after cholesterol loading. While sterol regulatory element-binding protein-sensitive genes were downregulated, the authors identified a novel transporter, the ATP-binding cassette G1 (ABCG1) to be highly expressed in response to both cellular cholesterol loading and stimulation with the liver X receptor agonist 22-hydroxycholesterol. The ABCA1 gene and protein, the major modulator of cellular cholesterol efflux in macrophages and in peripheral and hepatic tissues, are only weakly expressed in human umbilical vascular endothelial cells and human aortic endothelial cells. These data suggest that endothelial cells maintain cholesterol homeostasis by downregulating cholesterol synthesis and low density lipoprotein receptors and by a cellular cholesterol efflux mechanism onto low-affinity but high-capacity high density lipoproteins. The role of ABC-type transporters, including ABCG1, requires further examination.
L’athérosclérose est une maladie de la paroi des vaisseaux sanguins présumée s’amorcer en réaction à des agressions de l’endothélium. La séquence complexe d’événements cellulaires, qui débute par une inflammation localisée, entraîne l’accumulation de leucocytes dans la couche subendothéliale et la captation non-restrictive de lipoprotéines oxydées par des macrophages et cellules musculaires lisses conduisant à la formation de cellules spumeuses. Dans la plaque athéromateuse, les cellules endothéliales vasculaires ne subissent pas de transformation spumeuse et n’accumulent pas de cholestérol de manière comparable aux macrophages et cellules musculaires lisses. Cependant, ces cellules expriment des récepteurs pour les lipoprotéines oxydées et sont pourvues des voies métaboliques pour la synthèse de stérols et l’endocytose de lipoprotéines dépendant de récepteurs. Les données de ce laboratoire démontrent que les lipoprotéines de haute densité, mais non l’apolipoprotéine A-I sans lipide, provoque l’efflux de cholestérol cellulaire dans des cellules endothéliales vasculaires humaines d’origine ombilicale et aortique. L’expression de gènes sur micro-puces à ADN fut examinée pour évaluer l’expression différentielle des gènes dans des conditions de surcharge en cholestérol cellulaire. Alors que des gènes sensibles aux sterol regulatory element-binding proteins apparaissaient sous-régulés, les auteurs identifièrent un nouveau transporteur, l’ATP binding cassette G1 (ABCG1), hautement exprimé en réponse à une surcharge de cholestérol cellulaire, de même qu’en présence d’un agoniste du liver X receptor, le 22-hydroxycholestérol. Le gène et la protéine ABCA1, modulateur important de l’efflux du cholestérol cellulaire dans les macrophages, les tissus périphériques et hépatiques, paraissaient faiblement exprimés dans les cellules endothéliales vasculaires ombilicales et les cellules endothéliales aortiques humaines. Ces données suggèrent que les cellules endothéliales maintiennent une homéostasie du cholestérol par régulation négative de la synthèse de cholestérol et des récepteurs à lipoprotéines de basse densité, ainsi que par un mécanisme d’efflux de cholestérol cellulaire dépendant de lipoprotéines de haute densité de faible affinité mais grande capacité. Le rôle des transporteurs de type ABC, notamment l’ABCG1, exigent des investigations poussées.