Introduction: The introduction of a screening programme for cervical carcinoma in Germany has led to a significant reduction in incidence of the disease. To date, however, diagnosis in Germany has been based solely on cervical cytology, which has been criticised because of a low sensitivity and consequently high rate of false negative results. Because an infection with the human papillomavirus (HPV) previously was found to be a necessary aetiological factor in the development of cervical cancer, there has been some discussion that HPV testing should be included in cervical cancer screening.
Objectives: How do HPV tests compare to cytological tests in terms of sensitivity and specificity, and what are the effects of screening for cervical carcinoma in Germany? Is there health economic evidence that may foster an inclusion of HPV testing into national screening programms?
Methods: A systematic literature review was performed, including studies that compared the HPV test to cervical cytology in terms of sensitivity and specificity in the diagnosis of CIN 2+ (CIN=Cervical Intraepithelial Neoplasia). In addition, a systematic review of the relevant health economic literature was performed to analyze cost-effectiveness in the German setting.
Results: A total of 24 studies fulfilled the inclusion criteria. One study consisted of three substudies. Hence, results of 26 comparisons of HPV and cytology are reported. In 25 of these, the HPV test was more sensitive than cytology, whereas cytology had better specificity in 21 studies. The combination of HPV test and cytology increased sensitivity. Variability in results was considerably larger for cytology than for HPV testing. Results of the economic meta-analysis suggest that in health care settings with already established PAP screening programms, cost-effectiveness strongly depends on screening intervals. In analyses comparing HPV screening to conventional PAP screening with two-yearly intervals, only 25% of the HPV strategies were found to be cost-effective, whereas in comparison with one-, three-, and five-yearly PAP screening, the percentage of overall cost-effective HPV strategies was 83%, 55%, and 92%, respectively. Results for annual screening intervals are based on the assumption of complete screening compliance, which has to be further evaluated in decision analyses in the future adapting to the German health care setting.
Discussion: Including HPV testing in screening procedures for cervical carcinoma could lead to a reduction in false positive results. Doing so would involve one of the following approaches: a) combining the HPV test with cytology, or b) using cytology as triage in HPV-positive women. The most appropriate interval between screening tests and the best age to start or stop screening remains to be determined. At this point a formal health economic decision analyses may help in resolving those questions, additionally incorporating compliance and adherence within different screening scenarios.
Conclusion: Considering medical evidence weighing the question whether HPV testing should be implemented into screening routine may not be if but how to do so. Open questions remain in setting the length of optimal screening intervals, the age range in which to screen, and the combination or sequence of existing cytology and HPV testing. Answers to those questions will be gathered in the very near future through large international clinical trials. Cost-effectiveness of implementing HPV testing is likely to exist in the management of borderline or unclear smears in triage treatment as well as in certain scenarios of primary screening within the German health care setting.
Einleitung: Seit der Einführung von Früherkennungsuntersuchungen konnte die Inzidenz von Zervixkarzinomen deutlich reduziert werden. Die Diagnose des Zervixkarzinoms im Rahmen der Früherkennung erfolgt aufgrund einer zytologischen Untersuchung. Die Sensitivität der zytologischen Tests ist problematisch und führt zu einer unbefriedigenden Rate falsch negativer Diagnosen. Als notwendige Voraussetzung für die Entstehung von Zervixkarzinomen gilt eine Infektion mit dem Humanpapillomvirus (HPV). Daher stellt sich die Frage, ob es sinnvoll ist, den Test auf HPV für eine Verbesserung der Früherkennung zu nutzen.
Fragestellung: Wie sind die Gütekriterien des HPV-Tests im Vergleich zu zytologischen Testverfahren zur Diagnose von Zervixkarzinomen und welche Konsequenzen ergeben sich daraus für die Praxis der Früherkennungsuntersuchungen in Deutschland? Gibt es weiterhin ökonomische Argumente und Überlegungen, die eine Einbindung von HPV in das Screening unterstützen würden.
Methodik: Es wurde eine systematische Literaturrecherche durchgeführt. Es wurden Studien eingeschlossen, in denen die Sensitivität und Spezifität von HPV-Tests direkt mit zytologischen Tests verglichen wurde. Als Zielparameter wurde CIN 2+ (CIN=Cervical Intraepithelial Neoplasia) oder eine äquivalente Diagnose definiert. Gesundheitsökonomische Studien sollten eine volle Evaluation vor dem Hintergrund der Fragestellung einer Kosteneffektivität enthalten. Die Bewertung der Qualität medizinischer und gesundheitsökonomischer Studien erfolgt mittels anerkannter Standards zur systematischen Bewertung wissenschaftlicher Studien.
Ergebnisse: Es konnten 24 medizinische Studien identifiziert werden, die alle Einschlusskriterien erfüllten. Eine Studie bestand aus drei Teilstudien, deren Ergebnisse einzeln aufgeführt werden, womit 26 Vergleiche der Testverfahren vorliegen. In 25 von 26 Studien wies der HPV-Test eine höhere Sensitivität auf als der zytologische. In 21 von 26 Studien wies der HPV-Test eine niedrigere Spezifität auf als der zytologische. Die Kombination von HPV- und zytologischem Test führte zu einer Erhöhung der Sensitivität. Die Streuung der Ergebnisse war deutlich geringer beim HPV-Test als bei der Zytologie. Ferner konnten 15 ökonomische Studien identifiziert werden, die für die Fragestellung relevante Daten enthalten, wovon sieben Studien einer ökonomischen Metaanalyse unterzogen wurden. Basierend auf den gesundheitsökonomischen Ergebnissen sollte die Einführung primärer HPV-Screeningverfahren in Settings kosteneffektiv sein, in denen ein PAP-Screening (PAP=Test nach Papanicolaou) weniger häufig als alle zwei Jahre durchgeführt wird. In Settings mit einem zweimal jährlichen PAP-Screening ist es unwahrscheinlich, dass ein HPV-Screening kosteneffektiv ist. Es hat sich gezeigt, dass zwar auch ein HPV-Screening in Settings mit einem jährlichen PAP-Screening kosteneffektiv sein könnte, es werden jedoch weitere Modellierungen empfohlen, um dieses Ergebnis unter Berücksichtigung der Auswirkungen unvollständiger Screeningabdeckung zu stützen.
Diskussion: Die bisherigen medizinischen Studien weisen darauf hin, dass durch eine Integration des HPV-Tests in die Zervixkarzinomfrüherkennung die Rate falsch negativer Diagnosen gesenkt werden könnte. Dabei könnte der HPV-Test in Kombination mit zytologischen Tests oder als alleiniger primärer Test mit anschließender Zytologie für HPV-positive Frauen eingesetzt werden. Offen bleibt aufgrund der bisherigen Studien die genaue Umsetzung innerhalb des Gesundheitswesens, etwa die Häufigkeit bzw. Frequenz des Screenings, Fragen der Compliance oder der genaue Altersbereich, in dem gescreent wird. An dieser Stelle kann die gesundheitsökonomische Forschung die Fragestellung aufgreifen und mittels einer formalen Entscheidungsanalyse bestehende Unsicherheiten aufgreifen.
Schlussfolgerung: Nach Bewertung der medizinischen Evidenz ist die Bewertung der Fragestellung nicht mehr ob, sondern in welcher Weise der HPV-Test genutzt werden sollte. Offene Fragen betreffen insbesondere das Intervall der Früherkennungsuntersuchungen und den Altersbereich, in dem diese angeboten werden. Antworten darauf werden in den kommenden Jahren von einer Reihe derzeit laufender medizinischer Studien zum Einsatz von HPV-Tests im Zervixkarzinomscreening erwartet. Eine Kosteneffektivität ist auf Basis der vorliegenden Daten sowohl beim Einsatz im primären Screening, wie auch im Sekundärscreening bei unklaren Befunden zu vermuten.