State-of-the art clinical trial design and methodology are enormously important for the advancement of the field. In contrast, the critical relevance of trial conduct and implementation have only more recently been the focus of discussion and research. Although randomized controlled trials are generally considered the gold standard for the assessment of pharmacologic and nonpharmacologic interventions in medicine, trials are vulnerable to complications and influences that can seriously compromise their success. Like interventions, trial design and conduct are also contextual. They need to be individualized and adapted to a number of relevant variables, such as setting, population, illness phase, interventions, patient and rater expectations and biases, and the overall aims of the investigation. While this means that there is no unified approach possible, certain general principles and guidelines require careful consideration. Knowledge of basic solutions and alternatives, and the recognition of the complex challenges that need to be addressed proactively can help to minimize unwanted outcomes, including trial failure and uninformative or falsely negative outcomes. Moreover, novel design alternatives need to be explored that target sample enrichment according to the study question and enhancement of precision in the measurement of relevant outcomes. We propose two novel design strategies that take advantage of the recently validated early antipsychotic response paradigm (that has also been observed with antidepressants and mood stabilizers). In the "early responder randomized discontinuation design" all patients are assigned to the active drug, and only those who had at least a minimal response at 2 weeks are enrolled in a double-blind, placebo-controlled discontinuation trial, enriching the placebo controlled trial portion with true drug responders. In the mirror image "early nonresponder randomized dose increase or augmentation design," early nonresponders at 2 weeks are assigned to staying on the medication or going either to a higher dose or an augmentation agent. It is hoped that through increased attention to the issues raised in this article and further refinement of trial methodology and conduct, the field will make much needed additional progress in the prevention and treatment of schizophrenia.
El estado del arte en el diseño y la metodología de los ensayos clínicos es de gran importancia para el avance en este campo. A la inversa, la importancia crítica del manejo e implementación del ensayo sólo ha sido recientemente el foco de discusión e investigación. Aunque los ensayos controlados randomizados son considerados generalmente el gold standard para la evaluacíon de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas en medicina, los ensayos son sensibles a las complicadones e influencias que pueden comprometer seriamente su éxito. Al igual que las intervendones, el diseño y manejo de los ensayos también dependen del contexto. Ellos necesitan estar individualizados y adaptados a un número de variables relevantes, tales como el lugar, la población, la fase de la enfermedad, las intervenciones, las expeciativas y sesgos del paciente y del evaluador, y los objetivos generales de la investigation. Dado que no existe un enfoque uniforme factible, se deben considerar cuidadosamente ciertos principios y guías generales. El conocimiento de soluciones y alternativas básicas, y el reconocimiento de los complejos desafíos que necesitan emprenderse proactivamente pueden ayudar a minimizar los resultados no deseados, incluyendo la falla del ensayo y los resultados mal informados o falsos negativos. Sin embargo, las alternativas de un nuevo diseño necesitan ser exploradas con el aporte de una muestra objetivo de acuerdo a la pregunta del estudio y con un aumento de la precisión en la medición de resultados relevantes. Se proponen dos estrategias de un nuevo diseño que aprovechan el paradigma de respuesta de antipsicóticos recientemente validado (que también se ha aplicado a antidepresivos y estabilizadores del ánimo). En el “diseño de discontinuación randomizado del respondedor precoz” todos los patientes son asignados al fármaco aciivo, y sólo los que tienen al menos una mínima respuesta a las dos semanas se incorporan a un ensayo de discontinuación doble-ciego, placebo-controlado, con lo que aumenta la porción del ensayo controlada por placebo con los verdaderos respondedores al fármaco. En la imagen especular del “diseño de aumentación o aumento randomizado de dosis de los no respondedores precoces”, los no respondedores précoces a las dos semanas son asignados a mantener la medicación o bien a una dosis mayor o a un agente potenciador. Es de esperar que mediante una mayor atención a los temas planteados en este artículo y a un mayor refinamiento en la metodología y el manejo de los ensayos, esta área aporte progresos adicionales en la prevención y tratamiento de la esquizofrenia.
La méthodologie et le schéma des études cliniques les plus récentes sont extrêmement importants pour les progrès dans ce domaine, À l'inverse, la pertinence de la mise en oeuvre et du déroulement de l'étude n'a été que plus récemment le centre des discussions et des recherches. Bien que les études contrôlées randomisées soient généralement considérées comme la méthode de référence pour l'évaluation des traitements pharmacologiques et non pharmacologiques en médecine, elles sont soumises à des complications et à des biais qui peuvent gravement compromettre leur succès. Comme toute intervention, la conduite et le schéma des études, dépendent du contexte, ils doivent être individualisés et adaptés à un certain nombre de variables pertinentes, comme l'environnement, la population, la phase de la maladie, les traitements, les biais et les attentes des patients et des évaluateurs ainsi que les objectifs globaux de la recherche. Même si une approche unifiée est impossible, certains principes et recommandations généraux demandent un examen attentif, La connaissance des solutions de base et de leurs alternatives, et celle des défis complexes nécessitant d'être pris en charge préventivement, peuvent aider à minimiser des résultats non désirés, comme l'échec de l'étude et l'obtention de résultats sans intérêts ou faussement négatifs. De plus, il faut étudier de nouvelles alternatives de schémas d'études afin d'enrichir les échantillons en fonction des questions de l'étude et améliorer la précision de mesure de résultais pertinents. Nous proposons deux nouvelles stratégies de schémas d'études qui profitent du modèle de réponse antipsycholique précoce récemment validé (qui a aussi été observé avec des antidépresseurs et des régulateurs de l'humeur). Dans le schéma de « répondeurs précoces randomisés pour l'arrêt de traitement » tous les patients reçoivent un médicament actif, et seuls ceux qui avaient au moins une réponse minimale à 2 semaines sont inclus pour une étude d'interruption en double aveugle, contrôlée contre placebo, ce qui permet d'enrichir la partie de l'étude contrôlée contre placebo avec de vrais répondeurs au traitement. À l'inverse, «les non-répondeurs précoces randomisés pour escalade de dose ou coprescription», doivent à 2 semaines continuer leur traitement et soit augmenter leur dose soit bénéficier d'une prescription complémentaire. Nous espérons que grâce à l'intérêt accru pour les problèmes soulevés dans cet article et à la précision plus rigoureuse dans le déroulement et la méthodologie des études, des progrès supplémentaires bien nécessaires verront le jour dans le domaine, pour la prévention et le traitement de la schizophrénie.