Setting: Terizidone/cycloserine (TRD/CS) is included in standard treatment regimens for multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) in many countries. The steady state pharmacokinetics (PKs) of CS after TRD administration are not known.
Objectives and design: We recruited in-patients treated with 250-750 mg oral TRD daily as part of standard treatment regimens for pulmonary MDR-TB in Cape Town, South Africa. Plasma CS assays were performed in samples taken pre-dose and at 2, 4, 6, 8 and 10 h post-dose. CS concentrations were measured using a validated liquid chromatography-tandem mass spectrometry method. Non-compartmental PK analyses were performed.
Results: Of 35 participants enrolled, 22 were males, and 20 (57%) were infected with the human immunodeficiency virus; the median age was 37 years. The median duration on TRD at the time of sampling was 33 days (interquartile range [IQR] 28-39). The area under the concentration-time curve at 0-10 h (AUC0-10) was 319 μg.h/ml (IQR 267.5-378.7), and peak concentration was 38.1 μg/ml (IQR 32.6-47.2). On multiple regression, dose (mg/kg) was the only factor independently associated with AUC0-10.
Conclusion: Steady state concentrations of CS in patients treated with TRD for MDR-TB were higher than those reported with CS formulations. Our findings support once-daily dosing.
CONTEXTE :: La térizidone/cyclosérine (TRD/CS) est incluse dans les protocoles standard de traitement de la tuberculose multirésistante (TB-MDR) dans de nombreux pays. Mais la pharmacocinétique de la CS après l’administration de TRD est inconnue.
OBJECTIVES ET SCHEMA:: Nous avons recruté; des patients hospitalisés traités par 250–750 mg de TRD orale quotidienne dans le cadre du protocole standard de traitement de la TB-MDR pulmonaire au Cap, en Afrique du Sud. Les dosages plasmatiques de CS ont été réalisés sur des échantillons prélevés avant l’administration et à 2, 4, 6, 8 et 10 h après l’administration. Les concentrations de CS ont été mesurées avec un test validé de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Une analyse non-compartimentale de la pharmacocinétique a été réalisée.
RESULTATS :: Nous avons enrôlé 35 participants : 22 hommes, d’age médian 37 ans, et 20 (57%) qui étaient infectés par le virus de l’immunodéficience humaine. La durée médiane sous TRD au moment de l’échantillonnage était de 33 jours (IQR 28–39). La zone sous la courbe concentration-temps de 0–10 h (AUC0–10) a été de 319 μg.hr/ml (IQR 267,5–378,7) et la concentration maximale a été de 38,1 μg/ml (IQR 32,6–47,2). En régression multiple, la dose (mg/kg) a été le seul facteur indépendamment associé avec AUC0–10.
CONCLUSION :: Les concentrations de CS des patients traités par TRD pour une TB-MDR sont plus élerées que celles rapportées avec les formules à base de CS. Nos résultats soutiennent une seule administration par jour.
MARCO DE REFERENCIA:: En muchos países el tratamiento corriente de la tuberculosis multirresistente (TB-MDR) comporta el suministro de terizidona o cicloserina (TRD/CS). No se conoce la farmacocinética en equilibrio estacionario de la CS tras de la administración de TRD.
OBJETIVOS Y MÉTODOS:: Se incluyeron en el estudio pacientes hospitalizados que recibían de 250 mg a 750 mg de TRD diaria por vía oral como parte del régimen de tratamiento de la TB-MDR en la Ciudad del Cabo en Suráfrica. Se determinó) la concentración sérica de CS en muestras obtenidas antes de la dosis de TRD y 2, 4, 6, 8 y 10 h después de la misma. Las concentraciones de CS se midieron en un ensayo validado que comportaba una cromatografía de líquidos acoplada a la espectrometría de masas. Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental.
RESULTADOS:: Se incluyeron en el estudio 35 pacientes, de los cuales 22 hombres; la mediana de la edad fue 37 años y 20 presentaban coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (57%). La mediana de la duración del tratamiento con TRD en el momento de tomar la muestra fue 33 días (amplitud intercuartílica [AIC] de 28 a 39). El área bajo la curva de concentraciones plasmáticas contra el tiempo de 0 a 10 horas (ABC0–10) fue 319 μg.hr/ml (AIC de 267,5 a 378,7) y la concentración máxima fue 38,1 μg/ml (AIC de 32,6 a 47,2). En el análisis de regresión múltiple, la dosis (mg/kg) fue el único factor asociado de manera independiente con el ABC0–10.
CONCLUSIÓN:: Las concentraciones de CS en equilibrio estacionario de los pacientes que reciben TRD como parte del tratamiento de la TB-MDR son más altas que las concentraciones notificadas con las formas farmacéuticas de CS. Los resultados del estudio respaldan la pauta de administración una vez al día.