Objective: To assess the frequency of atypical chromosomal and submicroscopic anomalies, as well as fetal structural abnormalities, observed on first-trimester ultrasound scan in fetuses with nuchal translucency (NT) thickness > 99th centile, in order to evaluate the suitability of using standard cell-free DNA (cfDNA) testing as the sole screening test in these pregnancies.
Methods: This was a retrospective cohort study of 226 fetuses with NT > 99th centile at 11-14 weeks' gestation, between January 2013 and December 2017, in a clinical setting in which greater than 95% of pregnant women receive first-trimester combined screening. All patients underwent genetic testing by means of quantitative fluorescence polymerase chain reaction and chromosomal microarray analysis, mainly in chorionic villus samples. We assessed the theoretical yield of two cfDNA testing models, targeted cfDNA (chromosomes 21, 18 and 13) and extended cfDNA (chromosomes 21, 18, 13 and sex chromosomes), and compared it with that of cytogenetic testing and ultrasound assessment in the first and second or third trimesters.
Results: In the 226 fetuses analyzed, cytogenetic testing revealed 84 (37%) anomalies, including 68 typical aneuploidies (involving chromosomes 13, 18 or 21), six sex chromosome aneuploidies (four cases of monosomy X and two of trisomy X), three clinically relevant atypical chromosomal anomalies (one trisomy 22, one trisomy 21 mosaicism and one unbalanced translocation), five submicroscopic pathogenic variants and two cases with Noonan syndrome. Targeted and extended cfDNA testing would miss at least 12% (10/84) and 19% (16/84), respectively, of genetic anomalies, accounting for 4.4% and 7.1% of the fetuses with an increased NT, respectively. Finally, of the 142 fetuses with no identified genetic anomaly, a major fetal malformation was observed in 15 (10.6%) fetuses at the early anomaly scan, and in 19 (13.4%) in the second or third trimester.
Conclusions: cfDNA does not appear to be the appropriate genetic test in fetuses with NT > 99th centile, given that it would miss 12-19% of genetic anomalies in this group. Additionally, first-trimester ultrasound will identify a major structural abnormality in 11% of the fetuses with NT > 99th centile and no genetic anomaly. Copyright © 2019 ISUOG. Published by John Wiley & Sons Ltd.
¿Debería usarse la prueba de ADN fetal en embarazos con una mayor traslucencia nucal fetal?
Objetivo: Evaluar la frecuencia de las anomalías cromosómicas y submicroscópicas atípicas, así como las anomalías estructurales fetales, observadas en la ecografía del primer trimestre en los fetos con un grosor de la traslucencia nucal (TN) >99 percentil, con el fin de evaluar la idoneidad de la prueba estándar de ADN fetal (cfDNA, por sus siglas en inglés) como única forma de cribado en estos embarazos. MÉTODOS: Este fue un estudio retrospectivo de cohortes de 226 fetos con TN > 99 percentil a las 11-14 semanas de gestación, entre enero de 2013 y diciembre de 2017, en un entorno clínico en el que más del 95% de las mujeres embarazadas se sometieron a un cribado combinado en el primer trimestre. Todas las pacientes se sometieron a pruebas genéticas que emplearon la reacción en cadena de la polimerasa de fluorescencia cuantitativa y el análisis de microarrays cromosómicos, principalmente en biopsias de vellosidades coriónicas. Se evaluó el rendimiento teórico de dos modelos de pruebas de cfDNA, que fueron el cfDNA específico (cromosomas 21, 18 y 13) y el cfDNA extendido (cromosomas 21, 18, 13 y cromosomas sexuales), y se comparó con el de las pruebas citogenéticas y la evaluación por ecografía en el primer y segundo o tercer trimestre.
Resultados: En los 226 fetos analizados, las pruebas citogenéticas revelaron 84 (37%) anomalías, entre ellas 68 aneuploidías típicas (de los cromosomas 13, 18 ó 21), seis aneuploidías de los cromosomas sexuales (cuatro casos de monosomía X y dos de trisomía X), tres anomalías cromosómicas atípicas clínicamente relevantes (una trisomía 22, un mosaico genético de trisomía 21 y una translocación desequilibrada), cinco variantes patógenas submicroscópicas y dos casos de síndrome de Noonan. Las pruebas de cfDNA específicas y extendidas podrían pasar por alto al menos el 12% (10/84) y el 19% (16/84), respectivamente, de las anomalías genéticas, que representan el 4,4% y el 7,1% de los fetos con un aumento de la TN, respectivamente. Por último, de los 142 fetos sin anomalías genéticas identificadas, se observó una malformación fetal importante en 15 (10,6%) fetos en el cribado temprano de anomalías, y en 19 (13,4%) en el segundo o tercer trimestre.
Conclusiones: El cfDNA no parece ser la prueba genética más apropiada para los fetos con TN >99 percentil, dado que pasaría por alto del 12 al 19% de las anomalías genéticas de este grupo. Además, la ecografía del primer trimestre identificará las anomalías estructurales importantes en el 11% de los fetos con TN >99 percentil y sin anomalías genéticas.
应该在胎儿颈项半透明性增加的妊娠期应用无细胞DNA检测吗? 目标: 评估在颈项透明(NT)厚度>99%的胎儿中，孕早期超声扫描中观测到不典型染色体、亚显微异常及胎儿结构异常的频率，以评估标准无细胞DNA(cfDNA)检测作为这些妊娠案例唯一的筛查试验的适用性。 方法: 这是一项2013年1月至2017年12月期间，针对226例妊娠11-14周时NT>99%的胎儿的临床回顾性队列研究，其中95%以上的孕妇接受了妊娠早期联合筛查。所有患者都接受了基于定量荧光聚合酶链反应和染色体微阵列分析，主要在绒毛膜标本中进行的基因检测。我们评估了靶向cfDNA(21、18和13号染色体)和扩展cfDNA(21、18、13号染色体和性染色体)这两种cfDNA检测模型的理论产量，并与妊娠早期、中期或晚期的细胞遗传学检测和超声评估理论产量进行了比较。 结果: 在226例接受分析的胎儿中，细胞遗传学检测检出84例(37%)异常，包括68例典型的非整倍体(涉及13、18或21号染色体)、6例性染色体非整倍体(4例单体X和2例X三体)、3例临床相关的不典型染色体异常(1例22三体、1例21三体嵌合体和1例不平衡易位)、5种亚显微致病变异体与2例努南综合征。靶向和扩展cfDNA检测分别漏检至少12%(10/84)和19%(16/84)的遗传异常，分别占NT升高胎儿的4.4%和7.1%。最后，在142个未检出遗传异常的胎儿中，15个(10.6%)胎儿在早期异常扫描时检出严重畸形，19个(13.4%)胎儿在中期或晚期检出严重畸形。 结论: cfDNA似乎不是NT>99%胎儿的合适的基因检测方法，因为这一组会漏检12-19%的遗传异常病例。此外，孕早期超声检测可以在11%的NT>99%且无遗传异常胎儿中检出严重的结构异常。.
Keywords: aneuploidy; first-trimester ultrasound; non-invasive screening; pregnancy; prenatal diagnosis; screening.
Copyright © 2019 ISUOG. Published by John Wiley & Sons Ltd.