Objective: To find the optimal therapeutic dose of the anti-B cell mAb divozilimab (DIV) based on the efficacy and safety data of intravenous administration at a dose of 125 mg or 500 mg in patients with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) compared to placebo (PBO) and teriflunomide (TRF). To study the efficacy and safety of DIV within 24 weeks of treatment.
Material and methods: A multicenter, randomized, double-blind and double-masked, placebo-controlled phase 2 clinical trial (CT) BCD-132-2 involved 271 adult patients with RRMS from 25 centres In Russia. Patients were randomly assigned (2:2:2:1) into 4 groups: TRF, DIV 125 mg, DIV 500 mg and PBO. After screening patients entered to the main period, which consisted of one cycle of therapy for 24 weeks. The primary endpoint was the total number of gadolinium-enhancing T1 lesions (Gd+) observed on brain MRI scans after 24 weeks (per scan - involves estimating the mean value of the score from all the MRI assessments performed for each participant in the study).
Results: 263 patients completed 24 weeks of treatment. Most of the patients in the DIV groups had no lesions on T1-weighted MRI after 24 weeks of treatment (94.44% on 125 mg and 93.06% on 500 mg). In the TRF and PBO groups the values were significantly lower: 68.06% and 56.36% respectively (both p<0.05). The proportions of relapse-free patients in the DIV groups were 93.06% and 97.22% (125 mg and 500 mg, respectively). As expected, DIV reduced the CD19+ B-cells. However, the repopulation rate of CD19+ B-cells in the 125 mg group was more pronounced (mainly due to the recovering pool of CD27-naive B-cells) compared to the 500 mg group. DIV showed a favorable safety profile at both doses.
Conclusion: Thus, the assessment of 24 weeks treatment demonstrated that DIV is a highly effective, safe and convenient option for the treatment of RRMS patients, both naive and previously treated with disease modifying therapy. A dose of 500 mg is recommended for further efficacy and safety evaluation during phase 3 CT.
Цель исследования: Определение оптимальной терапевтической дозы анти-B-клеточного препарата дивозилимаб (ДИВ) на основании данных об эффективности и безопасности внутривенного введения в дозе 125 или 500 мг пациентам с рассеянным склерозом с обострениями (РСО) в сравнении с показателями плацебо (ПБО) и препарата терифлуномид (ТРФ) в течение 24 нед.
Материал и методы: Проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое и двойное маскированное плацебо-контролируемое клиническое исследование (КИ) 2-й фазы BCD-132-2, включавшее 271 взрослого пациента с РСО, распределенных в соотношении 2:2:2:1 в 4 группы: ТРФ, ДИВ 125 мг, ДИВ 500 мг и ПБО. После скринингового обследования пациентов включали в основной период, состоявший из одного цикла терапии в течение 24 нед. Первичной конечной точкой являлось общее количество накапливающих гадолиний (Gd+) очагов в режиме T1 (per scan), выявленное при выполнении МРТ головного мозга после 24 нед заслепленного применения препаратов ДИВ, ТРФ и ПБО.
Результаты: Завершили 24 нед терапии 263 пациента. Результаты КИ продемонстрировали отсутствие Gd+ в T1-режиме очагов у большинства пациентов, получавших ДИВ (94,44% в группе ДИВ 125 мг и 93,06% в группе ДИВ 500 мг), после 24 нед лечения, что было статистически значимо выше, чем в группах ТРФ и ПБО (68,06 и 56,36% соответственно, оба — p<0,05). Доля пациентов без подтвержденных обострений в группах ДИВ 125 мг и ДИВ 500 мг составила 93,06 и 97,22% соответственно. ДИВ в обеих дозах оказывал ожидаемый эффект в виде снижения уровня CD19+ B-клеток, однако скорость проявления признаков репопуляции CD19+ B-клеток в группе ДИВ 125 мг была более высокой (в основном за счет восстанавливающегося пула CD27-наивных B-клеток), чем в группе ДИВ 500 мг. ДИВ в обеих дозах показал благоприятный профиль безопасности.
Заключение: Результаты 24 нед терапии свидетельствуют, что ДИВ представляет высокоэффективный, безопасный и удобный в применении препарат для лечения пациентов с РСО, ранее как получавших, так и не получавших терапию препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза. Для дальнейшего изучения эффективности и безопасности терапии в рамках КИ 3-й фазы рекомендована доза 500 мг.
Keywords: B-lymphocytes; CD19+ B-cells; CD20+ B-cells; anti-CD20 monoclonal antibody; divozilimab; multiple sclerosis.