Objective: To conduct an exploratory Mendelian randomization analysis of the causal relationships of anhedonia with a wide range of psychiatric and somatic phenotypes based on the genetic data of participants in a population study.
Material and methods: This cross-sectional study included 4520 participants, of which 50.4% (n=2280) were female. The mean age was 36.8 (S.D.=9.8) years. Participants were pheno-nailed based on the DSM-5 criteria for anhedonia in the framework of depression. An episode of anhedonia exceeding 2 weeks during life was reported by 57.6% (n=2604) of participants. A genome-wide association study (GWAS) of the anhedonia phenotype was performed, as well as a Mendelian randomization analysis using summary statistics of large-scale GWASs on psychiatric and somatic phenotypes.
Results: The GWAS on anhedonia did not reveal the variants with genome-wide significant association (p<10-8). The most significant (p=9.71×10-7) was the variant rs296009 (chr5:168513184) in an intron of the slit guidance ligand 3 (SLIT3) gene. Using Mendelian randomization, nominally significant (p<0.05) causal associations of anhedonia with 24 phenotypes were identified, which can be divided into 5 main groups: psychiatric/neurological diseases, inflammatory diseases of the digestive system, respiratory diseases, oncological diseases and metabolic disorders. The most significant causal effects of anhedonia were found for breast cancer (p=0.0004, OR=0.9986, 95% confidence interval (CI) (0.9978-0.999)), minimal depression phenotype (p=0.009, OR=1.004, 95% CI (1.001-1.007)), as well as for apolipoprotein A (p=0.01, OR=0.973, 95% CI (0.952-0.993)) and respiratory diseases (p=0.01, OR=0.9988, 95% CI (0.9980-0.9997)).
Conclusion: The polygenic nature of anhedonia may cause the risks of comorbidity of this phenotype with a wide range of somatic diseases, as well as may be associated with mood disorders.
Цель исследования: Провести разведочный Менделевский рандомизационный анализ причинных связей ангедонии с широким кругом психиатрических и соматических фенотипов на основе генетических данных участников популяционного исследования.
Материал и методы: Данное кросс-секционное исследование включало 4520 участников, из которых 50,4% (n=2280) были женского пола. Средний возраст составил 36,8 (S.D.=9,8) года. Фенотипирование участников проводилось на основании критериев DSM-5 для ангедонии в рамках депрессивного расстройства. Об эпизоде ангедонии, превышающем 2 нед, в течение жизни сообщили 57,6% (n=2604) участников. Был проведен полногеномный ассоциативный анализ (genome-wide association study, GWAS) фенотипа ангедонии, а также Менделевский рандомизационный анализ с использованием сводных статистик крупномасштабных GWAS по психиатрическим и соматическим фенотипам.
Результаты: По итогу GWAS ангедонии не было выявлено ни одного варианта, достигшего геномного уровня значимости. Наиболее значимым (P=9,71×10–7) был вариант rs296009 (chr5:168513184). Данный однонуклеотидный полиморфизм находится в интроне гена SLIT 3 (лиганд наведения slit 3). С помощью Менделевской рандомизации были выявлены номинально значимые (p<0,05) причинные взаимодействия ангедонии с 24 фенотипами, которые можно разделить на 5 основных групп: психиатрические/неврологические заболевания, воспалительные заболевания пищеварительной системы, респираторные заболевания, онкологические заболевания и метаболические расстройства. Наиболее значимые причинные взаимодействия ангедонии были обнаружены для рака молочной железы (p=0,0004, OR=0,9986, 95% ДИ 0,9978—0,999)), минимального фенотипа депрессии (p=0,009, OR=1,004, 95% ДИ 1,001—1,007), а также для аполипопротеина A (p=0,01, OR=0,973, 95% ДИ 0,952—0,993) и заболеваний дыхательной системы (p=0,01, OR=0,9988, 95% ДИ 0,9980—0,9997).
Заключение: Полигенная природа ангедонии может обусловливать риски коморбидности данного фенотипа с широким кругом соматических заболеваний, а также иметь связь с расстройствами настроения.
Keywords: GWAS; Mendelian randomization; anhedonia; breast cancer; mood disorders; somatic diseases.