Background: Timely referral of patients for genetic testing to rule out MEN1-associated primary PHPT is important factor in determining treatment strategy and prognosis. In the context of the limited availability of genetic testing, the search for clinical markers indicative of MEN1 gene mutations remains an extremely relevant task.
Aim: To determine the diagnostic value of clinical features of primary PHPT in young patients for predicting the presence of MEN1 gene mutations.
Materials and methods: A single-center, prospective study was conducted at the Endocrinology Research Centre, involving 273 patients with PHPT in the period 2015-2022. Based on the results of genetic and laboratory tests, patients were divided into three groups: those with MEN1 gene mutations (MEN+ group, n=71), those without MEN1 gene mutations - isolated sporadic PHPT (MEN- group, n=158), and patients with PHPT and associated endocrine gland disorders - MEN-1 syndrome phenocopies (PHEN group, n=32). Subgroups of patients younger than 40 years of age were also identified. Comparative analysis was performed among the independent groups and subgroups, and logistic regression analysis was used to develop a mathematical model for predicting the probability of the presence of MEN1 gene mutation.
Results: Patients in the MEN+ and MEN- groups were comparable by gender and age at manifestation, as well as calcium-phosphorus metabolism parameters and PHPT complications. In the PHEN group, PHPT manifested at older age compared to the other groups (p<0.001 for all), with lower total calcium levels and a trend toward lower iPTH concentrations. The MEN+ group had a significantly higher frequency of multiglandular parathyroid (PG) involvement, PHPT recurrence, and positive family history compared to the MEN- and PHEN groups. Histologically, adenomas predominated in the PHEN and MEN- groups (92% and 94%, respectively), whereas hyperplasia of PGs were more common in the MEN+ group (49%). None of the PHEN patients had all three «classic» components of the MEN-1 syndrome, and the clinical course of PHPT was similar to that of the MEN- group. These differences were also observed in the subgroups of patients younger than 40 years, which formed the basis for the development of a mathematical model. The logistic regression equation for predicting the probability of the presence of the MEN1 gene mutation included eight predictors, with a diagnostic sensitivity of 96% and specificity of 98%.
Conclusion: Based on the analysis performed, eight hereditary predictors of PHPT within the MEN-1 syndrome were identified. A mathematical model was developed to predict the presence of the MEN1 gene mutation in patients, which demonstrated high classification performance on the training dataset. Further refinement of the model will help improve the quality of medical care for patients with PHPT.
ОБОСНОВАНИЕ: ОБОСНОВАНИЕ. Своевременное направление пациента на генетическое исследование с целью исключения первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ), ассоциированного с синдромом множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1), — важный фактор, определяющий тактику лечения и прогноз. В условиях ограниченной доступности генетических исследований поиск клинических маркеров, указывающих на наличие мутаций в гене MEN1, остается актуальной задачей.
ЦЕЛЬ: ЦЕЛЬ. Определить диагностическую ценность особенностей клинического течения ПГПТ у молодых пациентов в прогнозировании наличия мутации в гене MEN1.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. На базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России проведено одноцентровое одномоментное исследование с включением 273 пациентов с ПГПТ за период 2015–2022 гг. В соответствии с результатами генетического и лабораторно-инструментального исследования выделены 3 группы пациентов: с наличием мутаций в гене MEN1 (МЭН+, n=71), с отсутствием мутаций — с изолированным спорадическим ПГПТ (МЭН-, n=158) и с ПГПТ и сопутствующими образованиями эндокринных желез — фенокопии (ФК) МЭН-1 (ФК, n=32). Отдельно выделены подгруппы пациентов моложе 40 лет. Проведен сравнительный анализ независимых групп и подгрупп, с использованием метода логистической регрессии построена математическая модель прогнозирования вероятности наличия мутации в гене MEN1.
РЕЗУЛЬТАТЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ. Пациенты групп МЭН+ и МЭН- были сопоставимы по полу, возрасту манифестации, значениям показателей кальций-фосфорного обмена, а также осложнениям ПГПТ. В группе ФК ПГПТ манифестировал позже по сравнению другими группами (p<0,001 для всех), отмечались более низкие значения общего кальция и тенденция к более низким концентрациям интактного паратгормона. В группе МЭН+ по сравнению с МЭН- и ФК статистически значимо чаще выявлялись полигландулярное поражение околощитовидных желез, рецидивы ПГПТ, отягощенный семейный анамнез. В группах ФК и МЭН-, согласно результатам гистологического исследования, преобладали аденомы (92 и 94%), в то время как в группе МЭН+ — гиперплазированные околощитовидные железы (49%). В группе ФК не было пациентов с тремя «классическими» компонентами синдрома МЭН-1, клиническое течение ПГПТ было сходно с таковым в группе МЭН-. Различия сохранялись для выделенных подгрупп пациентов моложе 40 лет, что легло в основу построения математической модели. Уравнение логистической регрессии для предсказания вероятности наличия мутации в гене MEN1 включило восемь предикторов, диагностическая чувствительность модели составила 96%, специфичность — 98%.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: ЗАКЛЮЧЕНИЕ. На основании проведенного анализа выделены восемь предикторов наследственного характера ПГПТ в рамках синдрома МЭН-1. Разработана математическая модель для прогнозирования у пациента мутации в гене MEN1, продемонстрировавшая высокую классификационную способность на обучающей выборке. Дальнейшее совершенствование модели будет способствовать повышению качества оказания медицинской помощи пациентам с ПГПТ.