En juillet dernier, L'Express révélait que les équipes de l'IHU Méditerranée Infection ont publié des dizaines d'études - certaines signées par Didier Raoult - qui frôlent, voire franchissent les limites de la loi encadrant les expérimentations sur les êtres humains. Outre les travaux sur l'hydroxychloroquine, L'Express épinglait l'absence d'autorisations légales ou le mépris de l'éthique scientifique dans des études menées sur des mineurs, des sans-abri ou encore des étudiantes de l'Université Aix-Marseille qui ont subi des prélèvements vaginaux. Des infractions qui pourraient être passibles de peines de plusieurs milliers d'euros, voire d'emprisonnement. Si l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et les Hôpitaux universitaires de Marseille (AP-HM) ont indiqué avoir lancé des enquêtes internes, les deux organismes n'ont pas toujours pas rendu leur verdict.

Depuis, nous avons recensé quelque 250 nouvelles études problématiques. La plupart, de qualité discutable, ont surtout l'intérêt de générer des points Sigaps, qui permettent de décrocher des financements importants. Une pratique légale mais non éthique - et érigée en art par l'IHU - que L'Express avait déjà dénoncée il y a un an. Plus grave, quatre études semblent avoir été menées sans autorisation légale. De nouveau interrogée par L'Express, l'ANSM indique avoir "demandé des compléments" d'information à l'IHU et se dit prêt à prendre des mesures sanitaires ou légales en cas d'infraction. L'institut marseillais dirigé par le Pr. Raoult n'a pas répondu à nos questions.

Des études particulièrement sensibles ; aucune trace d'autorisation

La loi française est particulièrement vigilante concernant les recherches impliquant la personne humaine (RIPH). Classées en trois catégories, elles doivent toutes obtenir l'autorisation d'un Comité de protection des personnes (CPP), qui s'assure de la pertinence des travaux et de l'absence de risque pour les participants. Une disposition légale qui vise à protéger les citoyens français des dérives observées par le passé. Les essais cliniques les plus sensibles, les RIPH1, doivent également justifier d'une autorisation de l'ANSM. Si cette dernière accepte, elle enregistre automatiquement la recherche dans le Registre européen des essais cliniques (EudraCT), une base de données consultable en ligne qui a pour but d'informer les patients et les professionnels de santé sur les essais cliniques. En résumé, les RIPH1 doivent posséder un numéro d'autorisation d'un CPP, de l'ANSM et posséder un numéro EudraCT. Pourtant, L'Express a découvert qu'il n'existe aucune trace de telles déclarations pour au moins trois essais cliniques de l'IHU portant sur des greffes fécales. "Les essais cliniques qui prévoient de changer la flore fécale de patients sont toujours des RIPH1, car cette opération est considérée comme l'administration d'un médicament, indique l'ANSM [dans ce document en ligne, NDLR]", rappelle le Pr. Mathieu Molimard, spécialiste de pharmacologie clinique au CHU de Bordeaux.

Le premier de ces essais a été conduit de mars à novembre 2013. Il a fait l'objet d'une étude publiée en mai 2015 dans la revue European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. Ces travaux, signés notamment par le Pr. Didier Raoult, présentent "les résultats préliminaires avant/après d'une étude prospective comparant la mortalité de 61 patients âgés de 84 ans en moyenne, dont 42 ont été traités par antibiotiques et 19 par transplantation [fécale, NDLR]", écrivent les auteurs. A l'époque, la loi ne parle pas encore de "RIPH1", mais de recherche biomédicale, qui devait suivre les mêmes règles. "Cette étude est clairement une recherche interventionnelle classée dans la catégorie "recherches biomédicales" selon la loi de santé publique alors en vigueur. Elle nécessitait donc un avis favorable ANSM, celui d'un CPP et indiquer un numéro EudraCT", analyse Bettina Couderc, membre de la Conférence nationale des comités de protection des personnes (CNCPP). Or le document ne mentionne aucune de ces autorisations. Et l'essai n'apparaît nulle part dans le registre européen. Les auteurs indiquent simplement "avoir respecté la réglementation sur les recherches impliquant des humains". Ils précisent avoir demandé l'avis de l'ANSM, dont ils citent les recommandations sur les essais cliniques et les greffes fécales. Or ces recommandations indiquent que dans le cas d'une telle étude, des autorisations sont nécessaires.

Le second essai a été mené entre mai 2016 et mai 2017 dans le cadre d'une thèse encadré par le Pr. Jean-Christophe Lagier. Les travaux de l'étudiant visaient à comparer les résultats de 199 patients ayant reçu une greffe fécale ou des antibiotiques. "Il s'agit d'une RIPH au sens de la réglementation actuelle et vu les actes pratiqués, elle relève nécessairement du régime des RIPH1", juge Philippe Amiel, juriste, membre du Comité d'éthique de la recherche de l'Inserm et président du collège de déontologie de l'institution. Cependant, la thèse ne mentionne aucune autorisation d'un CPP ni de l'ANSM, seulement une "validation par le comité d'éthique de l'IHU sous le numéro 2007-009". Un comité qui n'a aucune autorité en la matière et ne peut se substituer à un CPP, ni à l'ANSM. Là encore, l'essai brille par son absence du registre européen des essais cliniques.

Le troisième a été lancé à l'été 2019 par le Pr. Lagier, chef de service des maladies infectieuses et tropicales à l'IHU. Ces travaux ambitionnent d'analyser l'efficacité de greffes fécales sur 3088 patients atteints de schizophrénie dans le traitement de leur dépression. "Il n'y a aucun doute possible, la recherche visant à mettre en évidence un bénéfice de la greffe fécale dans la dépression majeure de patients schizophrènes est une RIPH1, un essai d'autant plus sensible qu'il concerne des patients atteints d'une pathologie psychiatrique, une population envers laquelle les CPP et l'ANSM sont particulièrement attentifs", analyse Philippe Amiel. "De plus, l'intérêt scientifique de cet essai peut être interrogé puisqu'il ne prévoit pas d'inclure des patients qui ne reçoivent pas de traitement, ce qui permettrait de comparer leurs résultats avec ceux qui bénéficient d'une greffe fécale et ainsi d'évaluer un potentiel bénéfice", ajoute Mathieu Molimard. Et, une fois de plus, nulle trace de ces travaux dans le registre européen des essais cliniques. De fait, si l'IHU indique, dans un document interne disponible en ligne, mener des essais sur les greffes fécales depuis 2013, le registre européen n'en mentionne aucun.

Outre le domaine des greffes fécales, L'Express a également découvert que l'IHU a mené une étude en février 2020 visant à évaluer une méthode de détection du Covid-19. Ces travaux, publiés le 16 juin 2021 dans la revue Journal of Clinical Medicine et signés notamment par les Pr. Didier Raoult et Jean-Christophe Lagier, ne sont pas particulièrement sensibles puisqu'ils prévoyaient des autoprélèvements de salives sur 212 personnes. Selon les spécialistes que nous avons contactés, il s'agit néanmoins d'une RIPH3. "A savoir une étude prospective, interventionnelle qui prévoit une collecte de données et des examens ne faisant pas partie des soins standards. Elle nécessite donc un avis favorable d'un CPP et l'aval des autorités avant de pouvoir démarrer", note Fabienne Blum, Docteure en pharmacie et présidente de l'association Citizen4Science. Toutefois, le document présente l'autorisation "protocole 2021-014" délivrée par le Comité d'éthique de l'IHU Méditerranée Infection le... 30 avril 2021. Non seulement l'avis du Comité d'éthique de l'IHU n'a aucune autorité en la matière, mais il a été émis plus d'un an après le début de la recherche. Or, le fait de se prévaloir faussement d'une autorisation d'un CPP et/ou de l'ANSM constitue non seulement un manquement éthique grave - les personnes qui participent sont trompées -, mais la réalisation de telles études sans autorisation est, si l'infraction est caractérisée, réprimée pénalement par des peines allant jusqu'à un an de prison et 15 000 euros d'amende.

Comment ces études ont-elles pu être publiées dans des revues scientifiques ? Interrogé par L'Express, le Pr. Emmanuel Andres, du CHRU et de la Faculté de Médecine de Strasbourg, corédacteur en chef de du Journal of Clinical Medicine, explique qu'une "revue n'a pas de moyen 'd'inquisition' ou d'enquête et - dans notre revue - le fait que les auteurs aient déclaré que leur étude remplit les conditions administratives est un élément indispensable, mais suffisant pour que le manuscrit soit revu et éventuellement publié. De plus, avant les polémiques liées au Covid, aucune revue n'avait le moindre doute sur 'l'intégrité' des données et sur le contenu des manuscrits soumis par l'IHU de Marseille et/ou les signataires du papier.".

247 études, un unique numéro d'autorisation, un salami ?

L'Express a également découvert que l'IHU a publié 247 études entre 2011 et 2021 qui indiquent toutes le même numéro d'autorisation "IFR48 09-022". "Sauf que la règle générale est : une étude, une autorisation d'un CPP - et de l'ANSM pour une RIPH1 -, un numéro, rappelle Bettina Couderc. Il peut arriver qu'un protocole obtienne une extension, mais cela fonctionne seulement si l'essai est modifié à la marge". "Il est de toute manière inimaginable qu'une seule autorisation soit donnée pour 247 études, on n'a jamais vu ça", renchérit Philippe Amiel. L'IHU a-t-il utilisé ce numéro pour suggérer qu'il avait obtenu les autorisations nécessaires ? C'est une vérification que les autorités compétentes, dont l'ANSM, devront mener. En attendant, l'analyse de ces 247 études révèle des entraves à l'éthique scientifique et questionne la qualité des travaux et leur intérêt. Signées en grande majorité par les Pr. Raoult (238 signatures), Fournier (174) et Lagier (104), ces études présentent des protocoles et objets de recherche très différents. 184 portent sur des analyses de selles humaines, 24 concernent des frottis vaginaux, 13 des échantillons d'urine. Les 26 dernières analysent des échantillons divers : de lait maternel, de sang, etc.

Et si la plupart portent sur des patients Français, certaines études concernent des populations africaines, dont des dizaines n'indiquent pas de numéro d'autorisation du pays étranger en question, obligatoire dans le cadre de recherches plurinationales. 80 incluent des enfants, dont certains âgés de quelques mois seulement. L'Express a également comparé les textes de ces études, deux par deux. Il apparaît que 71 présentent plus de 50% de similarités, certaines sont même identiques à plus de 75%. Ce qui suggère que l'IHU pourrait utiliser un modèle préétabli, réutilisé à l'envie. Là encore, une "mauvaise pratique", selon les experts interrogés par L'Express.

De plus, 56 de ces publications ne comportent qu'une ou deux pages, 25 en ont trois, 55 entre 5 et 10. Seulement 8 études proposent plus de 20 pages. La plupart portent d'ailleurs sur un nombre très réduit de patients, moins de 10 dans la majorité des cas. Deux hypothèses sont alors possibles : soit le Pr. Didier Raoult et ses équipes ont mené une dizaine d'études d'ampleur et les ont découpé en une multitude de petites publications - une méthode connue, appelée "la technique du salami" -, soit ils ont publié une étude à chaque fois qu'ils effectuaient un prélèvement sur un patient. "Dans les deux cas, ce n'est pas acceptable et cela n'entre pas dans les bonnes pratiques de la science, juge Hervé Maisonneuve, médecin spécialiste de l'intégrité scientifique. Tous les chercheurs ont le droit de découvrir une bactérie et de publier leur travail, mais la grande majorité attend normalement d'avoir des éléments solides avant de le soumettre à une revue".

Pire encore, 31 études ont été publiées dans la revue scientifique un jour seulement après réception, 126 en moins de huit jours. Seule une trentaine a été acceptée après trois mois. Or, lorsqu'une revue reçoit une étude, elle doit la relire et vérifier ses résultats avant de la publier. Il s'agit de la garantie, pour les lecteurs - autorités sanitaires, administrations, scientifiques, journalistes et citoyens -, de la qualité de l'information présentée. "Et il est parfaitement impossible de relire et vérifier en moins d'un jour, pas plus qu'en une semaine, même pour une étude de trois pages, à moins d'avoir des proches dans le comité éditorial de la revue qui acceptent sans vérifier, s'étrangle Hervé Maisonneuve. Ce procédé n'est pas seulement suspect, il est inacceptable". Sans surprise, plus de la moitié (135) de ces études ont été publiées - souvent quelques jours seulement après réception - dans New Microbes and New Infections (NMNI), une revue dont le comité éditorial comporte aujourd'hui cinq chercheurs Marseillais, dont trois de l'IHU, et qui était pilotée par un membre de l'IHU jusqu'en 2020.

"Les Sigaps, c'est plutôt une bonne affaire"

Reste à savoir pourquoi les chercheurs de l'IHU publient autant d'études dont la qualité semble discutable. Deux raisons potentielles émergent. La première est que, plus un chercheur publie, plus son H-Index grimpe. Cet outil bibliométrique, inventé en 2005, est critiqué parce qu'il mesure uniquement la productivité des scientifiques, alors qu'il est fréquemment utilisé pour évaluer leur qualité. Didier Raoult n'a, d'ailleurs, jamais manqué de rappeler que son H-Index est l'un des plus élevés au monde et deux fois supérieur, même, à celui d'Albert Einstein. La deuxième raison est que, plus un établissement publie d'études, plus il récolte de points Sigaps, pour Système d'interrogation, de gestion et d'analyse des publications scientifiques. Et plus il a de points, plus il reçoit de financements. "Pour chaque point Sigaps, le ministère de la Santé accorde environ 650 euros par an pendant quatre ans à l'établissement de tutelle du chercheur. Un article rapporte entre 1 à 32 points, soit entre 650 ¤ et 20 080 ¤ ; si un auteur obtient 20 points dans l'année, l'établissement reçoit environ 13 000 euros par an pendant 4 ans", nous indiquait Francis Berenbaum, chef du service de rhumatologie à l'Hôpital Saint-Antoine (AP-HP), dans une précédente enquête sur le "Système Sigaps" de l'IHU.

Comme nous l'avait confié Yanis Roussel, qui gère la communication et les relations presse du Pr. Raoult, l'IHU permet à l'AP-HM, son organisme de tutelle, de percevoir environ "10 millions d'euros par an", soit 15% des financements Sigaps annuels perçus par l'AP-HM (66 millions d'euros) via Sigaps. Ce procédé est parfaitement légal et les sommes ne tombent pas directement dans les poches de l'IHU, mais renflouent celles de son organisme de tutelle, l'AP-HM. Néanmoins, les accords locaux entre instituts sont courants et à la discrétion des établissements de santé. Et quand de tels accords existent, l'enveloppe est généralement redistribuée aux différentes équipes au prorata de leurs contributions aux points Sigaps, nous confiait Francis Berenbaum. Didier Raoult ne se cache d'ailleurs pas d'avoir utilisé les points Sigaps comme moyen de pression envers l'AP-HM, puisqu'il indiquait, dans le livre IHU, Le défi de la recherche et de la médecine intégrées, avoir effectué 'une grève des signatures Sigaps' afin de trouver "un terrain d'entente [avec l'AP-HM, NDLR] pour la mise en route de l'IHU". Dans la réunion annuelle de l'IHU du 13 février 2017, il résumait l'affaire ainsi : "Les Sigaps (...) c'est plutôt une bonne affaire" (à 45'39 dans cette vidéo). En outre, il convient de rappeler que "le gâteau SIGAPS" n'est pas extensible. L'enveloppe de 1,6 milliard d'euros est relativement stable depuis des années. Les instituts qui y prélèvent une part importante le font donc au détriment de ceux publiant moins.

Pourquoi, alors, les autorités et tutelles, comme l'ANSM et l'AP-HM, n'ont-elles pas réagi pendant des années ? Pourquoi l'IHU a-t-il pu mener des essais cliniques qui nécessitent des autorisations d'un CPP et de l'ANSM sans les avoir ? L'ANSM aurait-elle oublié d'inscrire ces études dans le registre européen ? "C'est extrêmement improbable", tranche le Pr. Mathieu Molimard. Dans ce cas, comment se fait-il que des essais aient été menés sans son autorisation ? Ces organismes ignoraient-ils les dérives de l'IHU ou étaient-ils au courant et ont-ils décidé de fermer les yeux ? Interrogé, l'AP-HM n'a pas répondu à nos questions. L'ANSM, qui a pourtant bénéficié de plusieurs semaines de réflexions, s'est contentée d'indiquer que "les investigations et vérifications sur de possibles manquements de l'IHU de Marseille à la réglementation des essais cliniques sont toujours en cours" et que "des compléments ont été demandés" concernant les problématiques soulevées par L'Express. Comme en juillet dernier, l'agence française affirme que "si ces investigations mettent en évidence des manquements à la réglementation, les mesures nécessaires seront prises, dont des mesures sanitaires pour garantir la sécurité des participants et/ou une nouvelle saisine de la justice". Une enquête qui peut a minima apparaître tardive dans la mesure où certains travaux ont été conduits il y a plus de dix ans et que ces agissements étaient connus de longues dates par les experts de la question.

"Le CNRS et l'Inserm ont été très choqués par ces pratiques et ont arrêté leur collaboration avec l'IHU en janvier 2018, rappelle Philippe Amiel. Et c'est bien l'ANSM qui est censée faire la police dans ce genre de cas. Mais la triste réalité c'est qu'il n'existe pas de structure en France qui soit en mesure de faire face à ce genre de situation, à des stratégies de contournement des règles d'une telle ampleur". Fin septembre dernier, le comité d'éthique du CNRS se fendait d'ailleurs d'un avis très critique envers le professeur marseillais, signe que l'institut s'inquiète lui aussi des méthodes de l'IHU, et probablement du manque de réaction des autorités. Tout comme l'Office Français de l'Intégrité Scientifique, qui a lui aussi publié un communiqué ciblant directement le Pr. Didier Raoult.

Fort heureusement, la grande majorité des chercheurs français ne se livre pas à ces pratiques. Mais l'IHU n'est pas seul, et une petite dizaine de scientifiques, bien connus des spécialistes, se montre irrespectueux des lois et de l'éthique scientifique. Et si ces dysfonctionnements ne sont pas dénoncés, voire réprimandés par les autorités, cela pourrait envoyer un très mauvais signal à tous les chercheurs respectueux de l'éthique et du droit tout comme ceux qui travaillent au sein des comités d'éthique. Après tout, pourquoi suivre des règles si contraignantes si leur non-respect n'est pas sanctionné ? Ce manque de réaction pourrait aussi renforcer la méfiance des citoyens envers les institutions administratives et scientifiques alors que leur confiance est déjà ébranlée par la crise du Covid et ses polémiques. Et à l'heure où certains imaginent volontiers des complots omniprésents de "Big pharma", il serait sans doute utile de rappeler que les abus ne proviennent pas toujours du tout désigné "camp du mal" et de montrer que, dans tous les cas, les sanctions prévues par les lois sur l'éthique scientifique sont applicables.