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'''スタチン''' (Statinstatin)、または'''HMG-CoA還元酵素阻害薬'''は、[[HMG-CoAレダクターゼ|HMG-CoA還元酵素]]の働きを阻害することによって、[[血液]]中の[[コレステロール]]値を低下させる薬物の総称である。

[[1973年]]に[[日本]]の[[遠藤章 (農芸化学者)|遠藤章]]らによって最初のスタチンである[[メバスタチン]]が発見されて以来、様々な種類のスタチンが開発され、高コレステロール血症の治療薬として世界各国で使用されている。近年の大規模臨床試験により、スタチンは[[脂質異常症|高脂血症]]患者での[[心筋梗塞]]や[[脳血管障害]]の発症リスクを低下させる効果があることが明らかにされている。

[[File:Mevastatin.png |thumb|right|遠藤らによって最初に発見された[[メバスタチン]]の構造式。]]

[[1971年]]（昭和46年）、[[三共 (製薬会社)|三共]]（現：[[第一三共]]）の発酵研究所に所属（当時）していた遠藤章のグループは、HMG-CoA還元酵素を阻害する物質の研究を開始した。HMG-CoA還元酵素は[[メバロン酸]]の合成に必要な[[酵素]]であり、メバロン酸は[[菌類]]の[[細胞膜]]・[[細胞骨格]]構成成分の重要な素材であることから、自己防衛手段としてこの酵素を阻害する物質を持つ[[微生物]]が存在するのではないかと彼らは考えたのである<ref name="Endo1992">{{cite journal |author=Endo A |title=The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors |journal=J Lipid Res |volume=33 |issue=11 |pages=1569–1582 |year=1992 |id= PMID 1464741 |url=http://www.jlr.org/cgi/reprint/33/11/1569|format=PDF}}</ref>。

1973年、6,000種に及ぶ微生物を検索した結果、遠藤らは[[アオカビ]]の一種 (''Penicillium citrinum'') から最初のHMG-CoA還元酵素阻害薬であるメバスタチンを発見した<ref name="Endo1976">{{cite journal |author=Endo A, Kuroda M, Tsujita Y |title=ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum |journal=J Antibiot |volume=29 |issue=12 |pages=1346-1348 |year=1976 |id= PMID 1010803 }}</ref>。彼らはメバスタチンの構造やHMG-CoA還元酵素を阻害するメカニズムについて解析すると共に、実際に血中のコレステロール値を低下させることができるかどうか、[[動物実験]]による検討を行った。[[ラット]]・[[ハツカネズミ|マウス]]など[[ネズミ目|齧歯類]]では再現性のあるデータを得られなかったものの、[[ニワトリ]]や[[イヌ]]、そしてより人間に近い[[サル]]では血中コレステロール値は20-50%程度低下し、メバスタチンの効果を実証することに成功した<ref>{{cite journal |author=Tsujita Y, Kuroda M, Tanzawa K, Kitano N, Endo A |title=Hypolipidemic effects in dogs of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase |journal=Atherosclerosis |volume=32 |issue=3 |pages=307-313 |year=1979 |id= PMID 223590 }}</ref><ref>{{cite journal |author=Kuroda M, Tsujita Y, Tanzawa K, Endo A |title=Hypolipidemic effects in monkeys of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase |journal=Lipids |volume=14 |issue=6 |pages=585-589 |year=1979 |id= PMID 110993}}</ref>。

ヒトの脂質異常症患者や健康なボランティアを対象にした小規模試験においてもメバスタチンの有効性が示され、[[1979年]]に日本国内での[[臨床試験]]が開始された。しかし、長期高濃度投与実験を行っていたイヌで[[副作用]]が発生したことを受け、臨床試験は1年余りで中止となった<ref name=Endo1992/>。

一方、メバスタチンの効果に関心を寄せていた[[アメリカ合衆国|アメリカ]]の大手製薬企業・[[メルク・アンド・カンパニー|メルク（MSD） (MSD)]]社 は、遠藤からサンプルやデータの提供を受けながら独自に研究開発を進めた結果、[[コウジカビ]]の一種 (''Aspergillus terreus'') から新たなスタチンであるロバスタチンを分離することに成功した<ref name=Endo1992/>。

その後の臨床試験で、ロバスタチンは安全性が比較的高く、メバスタチンと同程度のコレステロール低下作用を持つことが示された<ref>{{cite journal |author=The Lovastatin Study Group II |title=Therapeutic response to lovastatin (mevinolin) in nonfamilial hypercholesterolemia. A multicenter study |journal= [[ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・メディカル・アソシエーション|JAMA]] |volume=256 |issue=20 |pages=2829-2834 |year=1986 |id= PMID 3534333}}</ref>。[[1987年]]、[[アメリカ食品医薬品局]]（FDA） (FDA) から医薬品としての認可を受け、ロバスタチンは製品化された最初のスタチンとなった<ref>{{cite journal |author=Grundy SM |title=HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia |journal=[[ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン|NEJM]] |volume=319 |issue=1 |pages=24-33 |year=1988 |id= PMID 3288867}}</ref>。

高コレステロール血症は（心血管障害・脳血管障害を導く）動脈硬化症の主要なリスク要因の一つと考えられている<ref name=Christians1998>{{cite journal | author = Christians U, Jacobsen W, Floren LC | title = Metabolism and drug interactions of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in transplant patients: are the statins mechanistically similar? | journal = Pharmacol Ther | volume = 80 | issue = 1 | pages = 1-34 | year = 1998 | id= PMID 9804052}}</ref>。スタチンの発見は、高コレステロール血症と関連疾患の予防、および基礎研究に多大な進歩をもたらした。遠藤と共同研究を行い、コレステロールの代謝・作用機序を解明したアメリカの[[マイケル・ブラウン (遺伝学者)|マイケル・ブラウン]]と[[ジョーゼフ・ゴールドスタイン]]の2名に、[[1985年]]度の[[ノーベル生理学・医学賞]]が贈られている。遠藤もまた「スタチンの発見と開発」における一連の業績により、[[2006年]]の[[日本国際賞]]、さらに[[2008年]]には「アメリカのノーベル医学生理学賞」とも言われる[[アルバート・ラスカー医学研究賞|ラスカー賞]]（臨床医学研究部門）を受賞した<ref> [http://www.japanprize.jp/prize_past_2006_prize02.html 2006年（第22回）日本国際賞受賞者「治療技術の開発と展開」分野] - 財団法人国際科学技術財団</ref>。日本では、東海大学内科助教授（当時）[[中谷矩章]]、京都大学老年科教授（当時）[[北徹]]、金沢大学内科助教授（当時）[[馬渕宏]]らにより、1989年にプラバスタチン（商品名メバロチン）が製品化された。

アトルバスタチンの基本特許満了伴い、国内日本では2011年11（平成23年）11月に[[後発医薬品]]が発売されたものの、先発医薬品の企業が保有する結晶形の特許回避が困難であり、大型製品であるにもかかわらず、5社（うち2社は同一のもの）のみであった。

体内に吸収されたスタチンは、主に[[肝臓]]に分布する。スタチンは[[メバロン酸経路]]の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素の働きを阻害することで、肝臓でのコレステロール生合成を低下させる。その結果、コレステロール恒常性維持のため肝臓でのLDL受容体発現が上昇し、血液から肝臓へのLDLコレステロールの取り込みが促進される<ref name="Ma1986">{{cite journal |author=Ma PT, Gil G, Südhof TC, Bilheimer DW, Goldstein JL, Brown MS |title=Mevinolin, an inhibitor of cholesterol synthesis, induces mRNA for low density lipoprotein receptor in livers of hamsters and rabbits |journal=Proc Natl Acad Sci USA |volume=83 |issue=21 |pages=8370–8374 |year=1986 |id=PMID 3464957}}</ref>。LDLは一般に「悪玉コレステロール」と呼ばれ、血管壁にアテロームを形成して[[動脈硬化症]]の原因となる。コレステロール生合成の抑制が持続することにより、血液中へのVLDL（[[VLDL]]（主にコレステロールと[[トリアシルグリセロール|トリグリセリド]]からなる[[リポ蛋白]]）分泌も低下するため、血漿トリグリセリド値も低下する。

スタチンは冠動脈疾患のリスクを25%から40%あるいはそれ以上に低下させるが、冠動脈疾患のリスクの85%は食事が要因である<ref name="pmid21076725">{{cite journal |vauthors=Spence JD, Jenkins DJ, Davignon J |title=Dietary cholesterol and egg yolks: not for patients at risk of vascular disease |journal=Can J Cardiol |volume=26 |issue=9 |pages=e336–9 |year=2010 |pmid=21076725 |pmc=2989358 |doi= |url=}}</ref>。しかし、[[糖尿病]]患者には心疾患予防効果は認められず<ref>奥山治美、浜崎智仁、大櫛陽一 ほか、[https://wwwdoi.jstageorg/10.jst.go.jp/article4010/jln/.22/2/22_173/_article/-char/ja.173 糖尿病者にスタチンは禁忌―-緊急提言] 脂質栄養学 22巻 (2013) 2号 p.173-186, {{doi|10.4010/jln.22.173}}</ref>、さらに新規糖尿病患者が増加するとの報告がある<ref>内藤亮、宮内克己、「脂質異常症と動脈硬化」 medicina 52巻 1号 (2015) pp.94-97, {{doi|10.11477/mf.1402223030}}</ref>。

スタチンの投与によってみられる[[副作用]]には、頭痛・眠気・不眠症・[[筋肉痛]]<ref>{{Cite web|title=Long-term statin use protects against prostate cancer death|url=https://www.health.harvard.edu/blog/long-term-statin-use-protects-against-prostate-cancer-death-2019010715760|website=Harvard Health Blog|date=2019-01-07|accessdate=2021-01-26|language=en-US|first=Charlie|last=Schmidt}}</ref>・[[腹痛]]・[[発疹]]・[[倦怠感]]などのほかに、重篤なものとして[[横紋筋融解症]]・[[末梢神経]]障害・[[ミオパシー]]・[[肝機能障害]]・[[血小板]]減少・[[心不全]]の発症・[[動脈硬化症]]などがある。このうち横紋筋融解症は急激な腎障害を伴うことがあるため、投与時には[[クレアチンキナーゼ]]や[[ミオグロビン]]など筋原酵素の動態に注意を払う必要がある。アルコール中毒者や肝臓障害者および既往歴のある者や甲状腺機能低下症の患者は高リスク群となる<ref>{{PDFlink|[http://database.japic.or.jp/pdf/newPINS/00057892.pdf HMG‐CoA還元酵素阻害剤]}}</ref>。

高用量のスタチンを処方した場合、急性腎障害による入院率が上昇するとの報告がある<ref>{{Cite journal|和書|url=httphttps://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/hotnews/bmj/201304/529904.html |title=強力なスタチン療法は急性腎障害による入院リスク上昇に関与 |journal=日経メディカル オンライン |author=大西淳子 |date=2013-04-08 |accessdate=2013-04-10}}</ref>。

* [[脂質降下薬]]の1種である[[フィブラート系薬剤]]とスタチンを併用すると、横紋筋融解症の発生リスクが高まることが知られており、これら2剤の併用は原則、[[2018年]]まで[[禁忌とされ (医学)|禁忌]]になっているた。[[2001年]]にはセリバスタチンとゲムフィブロジル製剤を併用した症例で、高頻度に横紋筋融解症が発生することが報告され、セリバスタチン製剤の自主回収が行われた<ref>{{cite journal |author=Furberg CD, Pitt B |title=Withdrawal of cerivastatin from the world market |journal=Curr Control Trials Cardiovasc Med |volume=2 |issue=5 |pages=205-207 |year=2001 |id=PMID 11806796}}</ref>。

* スタチンは、[[ビタミンK2]]生合成に関わっている酵素 ({{仮リンク|UBIAD1|en|UBIAD1}}) を阻害するとの報告がある。<ref>{{cite journal|title=Functional Characterization of the Vitamin K2 Biosynthetic Enzyme UBIAD1|year=2015|volume=10|issue=4|pmid=25874989|pmc=PMC43984444398444|doi=10.1371/journal.pone.0125737}}</ref>。

* 2018年10月16日付け厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長名で［原則禁忌］の項の「腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤と[[HMG-CoA 還元酵素阻害薬|HMG-CoA還元酵素阻害薬]]を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。」を削除し、［重要な基本的注意］の項に「腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤と[[HMG-CoA 還元酵素阻害薬|HMG-CoA還元酵素阻害薬]]を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、本剤を少量から投与開始するとともに、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK ([[CPK]]) 上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。」を追記し、［[[相互作用]]］の「原則併用禁忌」の項の「[[HMG-CoA 還元酵素阻害薬|HMG-CoA還元酵素阻害薬]]（プラバスタチンナトリウム、[[シンバスタチン]]、フルバスタチンナトリウム等）」が削除された。<ref>[https://www.mhlw.go.jp/content/11120000/000366193.pdf]</ref>。

{{seeSee also|脂質降下薬#高LDL-C血症}}

|[[ピタロスバスタチン]]（ ([[w:Pitavastatinen:Rosuvastatin|Pitavastatinrosuvastatin]]）)|| [[Image:PitavastatinRosuvastatin structure.svg|center|100px]] ||リバロクレストール (Crestor)||[[興和創塩野義製薬]]／[[アストラゼネカ]]||－

|[[アトルピタバスタチン]]（ ([[w:Atorvastatinen:Pitavastatin|Atorvastatinpitavastatin]]）)|| [[Image:AtorvastatinPitavastatin.svg|center|100px]] ||リピトール（{{sname||Lipitor}}）バロ (Livalo)||[[ファイザー]]／[[アステラス製興和創薬]]||－

|[[セリアトルバスタチン]]（ ([[w:Cerivastatinen:Atorvastatin|Cerivastatinatorvastatin]]）)|| [[Image:CerivastatinAtorvastatin.svg|center|100px]] ||バイコリピトール (BaycolLipitor)/セルタ||[[バファイエル (企業)|バイエルザー]]／[[武田アステラス製薬品工業]]||副作用のため2001年以降各国で回収対象－

|[[フルセリバスタチン]]（ ([[w:Fluvastatinen:Cerivastatin|Fluvastatincerivastatin]]）)|| [[Image:FluvastatinCerivastatin.svg|center|100px]] ||ローバイコール (Baycol)/セルタ||[[ノバイエル (企業)|バイエルティスファーマ]]／[[武田辺三菱製薬品工業]]||－副作用のため2001年以降各国で回収対象

|[[シンフルバスタチン]]（ ([[w:Simvastatinen:Fluvastatin|Simvastatinfluvastatin]]）)|| [[FileImage:SimvastatinFluvastatin.svg|center|100px]] ||リポバス（Zocor）ローコール||[[メノバルク・アンド・カンパニティスファー|メルク（MSD）マ]]／[[万有田辺三菱製薬]]（現:[[メルク・アンド・カンパニー|MSD]]）||－

|[[プラシンバスタチン]]（ ([[w:Pravastatinen:Simvastatin|Pravastatinsimvastatin]]）)|| [[ImageFile:PravastatinSimvastatin.svg|center|100px]] ||メリポバロチン（Pravachol）ス (Zocor)||[[第一三共メルク・アンド・カンパニー|メルク (MSD)]]／[[ブリスト万有製薬]]（現：[[メルク・マイヤアンド・カンパニーズ スクイブ|MSD]]）||製品化は1989年、[[後発医薬品]]あり－

|[[ロプラバスタチン]]（ ([[w:Lovastatinen:Pravastatin|Lovastatinpravastatin]]）)|| [[Image:LovastatinPravastatin.svg|center|100px]] ||メバコールロチン (Pravachol)||[[メ第一三共]]／[[ブリストルク・アンド・カンパニマイヤー|メルズ スク（MSD）イブ]]||初めて製品化されたスタチン（1987は1989年）、[[後発医薬品]]あり

|[[メロバスタチン]]（ ([[w:Mevastatinen:Lovastatin|Mevastatinlovastatin]]）)|| [[Image:MevastatinLovastatin.svg|center|100px]] ||（未製品化）メバコール (Mevacor)||－[[メルク・アンド・カンパニー|メルク (MSD)]]||最初に発見めて製品化されたスタチン（1973（1987年）

* [[エゼチミブ]]（Ezetimibe） (ezetimibe)

* {{PDFlink|[httphttps://databasepins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00059304.pdf フルバスタチンナトリウム]}}

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