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クラリスロマイシン

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{{Drugbox | Verifiedfields = changed | verifiedrevid = 457457495 | IUPAC_name = (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-{[(2S,3R,4S,6R) -4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy} -14-ethyl-12,13-dihydroxy-4-{[(2R,4S,5S,6S)-5-hydroxy -4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy}-7 -methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl -1-oxacyclotetradecane-2,10-dione | image = Clarithromycin structure.svg | width = 250

| tradename = | Drugs.com = | MedlinePlus = | pregnancy_category = C (USA)
B3 (Aus) | routes_of_administration = 経口、静脈注

| bioavailability = 50% | protein_bound = 明確でない、
低いとされる | metabolism = 肝臓、CYP2D6 | elimination_half-life = 3-4 時間

| CASNo_Ref =  チェック | CAS_number_Ref =  チェック | CAS_number = 81103-11-9 | ATC_prefix = J01 | ATC_suffix = FA09 | PubChem = 5284534 | DrugBank_Ref =  チェック | DrugBank = DB01211 | ChemSpiderID_Ref =  × | ChemSpiderID = 21112273 | UNII_Ref =  チェック | UNII = H1250JIK0A | KEGG_Ref =  チェック | KEGG = D00276 | ChEMBL_Ref =  ×

| ChEMBL = 143

| C=38 | H=69 | N=1 | O=13 | molecular_weight = 747.953 g/mol | smiles = O=C3O[C@H](CC)[C@](O)(C)[C@H](O)[C@H](C(=O)[C@H](C)C[C@](OC)(C)[C@H](O[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O)C([C@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@](OC)(C2)C)C)[C@H]3C)C)C | StdInChI_Ref =  チェック | StdInChI = 1S/C38H69NO13/c1-15-26-38(10,45)31(42)21(4)28(40)19(2)17-37(9,47-14)33(52-35-29(41)25(39(11)12)16-20(3)48-35)22(5)30(23(6)34(44)50-26)51-27-18-36(8,46-13)32(43)24(7)49-27/h19-27,29-33,35,41-43,45H,15-18H2,1-14H3/t19-,20-,21+,22?,23-,24+,25+,26-,27+,29-,30+,31-,32+,33-,35+,36-,37-,38-/m1/s1 | StdInChIKey_Ref =  チェック | StdInChIKey = AGOYDEPGAOXOCK-LERDGGEFSA-N }}

クラリスロマイシン (Clarithromycin, CAM) はマクロライド系抗生物質のひとつ。咽頭炎、扁桃炎、慢性気管支炎の急性増悪、肺炎（特にマイコプラズマ肺炎とクラミジア肺炎）、皮膚感染症、非結核性抗酸菌、レジオネラによる感染症の治療、ヘリコバクター・ピロリの除菌療法に用いられる。

歴史

1970年代に大正製薬が創製し、1991年にアメリカ合衆国のアボット社によって市販された。マクロライドの化学合成はたいへん難しく、クラリスロマイシンはエリスロマイシンの修飾によって生まれた半合成マクロライドである。

作用機序

クラリスロマイシンは微生物のリボゾームの、50Sサブユニットという部分に結合して、タンパク質の合成を阻害する。マクロライドの作用は主に静菌作用（増殖の抑制）である。

詳細は「マクロライド」を参照

クラリスロマイシンは原型薬のエリスロマイシンと類似の抗菌活性を有しているが、レジオネラなど一部の菌にはより強い抗菌活性を持ち、ほぼ全ての点でエリスロマイシンよりも優れている。高濃度ではインフルエンザ菌、肺炎球菌、淋菌などの一部の菌に殺菌的にも作用する。

薬物動態学

エリスロマイシンとは異なり、クラリスロマイシンは酸に対して安定で、コーティングなどで胃酸から保護しなくても経口投与できる。ほとんどが腸から吸収され、かなり初回通過効果（肝臓での代謝）の影響を受けるので、生物学的利用度は50〜55%である。これをわかりやすく言うと、口から投与した量の半分ぐらいが、クラリスロマイシンの作用点にあたる部位に到達して作用する、と考えればよい。最高血中濃度は、投与を開始してから2時間程度で得られる。

基本的にはエリスロマイシン同様に、時間依存性の抗生物質と考えられているので、徐放製剤も米国では利用できる（Biaxin XL：1日1回の投与でよい。日本では未認可）。白血球などの食細胞に蓄積する作用があるため、能動的に病変部へ輸送され、全身の組織内では血中濃度の10倍以上の濃度を得ることができる。もっとも高濃度になるのは肝臓と肺である。

主に肝臓で代謝されるが、代謝産物の中で14-ハイドロキシクラリスロマイシンはクラリスロマイシンのほぼ2倍の活性を持っている。クラリスロマイシンの半減期は5時間で、14-ハイドロキシクラリスロマイシンのそれは7時間である。これは、エリスロマイシンの血中半減期の数倍に相当する。従って、徐放化されていなくても一日2(〜3）回の内服で良い。クラリスロマイシンとその代謝産物は、尿と胆汁へと排泄される。もっとも、相当重症（クレアチニンクリアランスで30未満）で無い限り、腎不全で投与量を修飾する必要は無い。

適応

クラリスロマイシンに限らず、マクロライドの基本的な用途はペニシリン系やキノロン系がアレルギーなどにより禁忌であるヒトに対する、連鎖球菌などのグラム陽性菌感染症の代替薬である。さらに、第一選択となる主なものにはベータラクタム系が無効のマイコプラズマ・リケッチア・クラミジアによる感染症がある。原型薬のエリスロマイシンがかなり臨床的な使いづらさのある薬剤（一日4〜6回も飲まなければならない、消化器症状が強いなど）であるため、クラリスロマイシンは多くのマクロライドの用途において、アジスロマイシンなどと並んで「マクロライドの顔」として広く用いられている。ほか、インフルエンザ菌への活性はエリスロマイシンよりも優れている。

主な適応

  • 咽頭炎・細菌性肺炎・急性中耳炎、副鼻腔炎などの、起因菌としてグラム陽性球菌が想定される感染症
基本的にはペニシリン系が用いられない場合に限るべき。静菌的な薬剤でもあり、臨床的な「切れ味（効果）」の面で明らかに劣る。
基本的には、マイコプラズマとクラミジアによる肺炎の総称。第一選択。ウィルス性肺炎と鑑別しがたい場合も、重症度によってはやむを得ず用いられる[1]。
  • トラコーマ、性器クラミジア感染症などのクラミジア感染症
後者には服薬コンプライアンス面でアジスロマイシンが優れるとの考えが主流。
基本的にはテトラサイクリン系を優先するが、小児や妊婦では第一選択になりうる。
2008年5月より保険適応となった。
前述の様に呼吸器感染症の治療に用いられることから、小児のクラリスロマイシン耐性菌保有も見られる[2]。

アジスロマイシンやロキシスロマイシンとどちらが優れているかは大変難しい問題である。非定型抗酸菌やヘリコバクター・ピロリのようにクラリスロマイシンによる治療が確立しているものに、理由も無くアジスロマイシンを代替薬として用いる必要はないだろう（新しい薬がいい薬、とは限らない）。しかし、一方でアジスロマイシンの薬物動態学的特性（飲ませる期間が短く、回数も1日1回でよい、見かけの分布容積がとても大きい）は魅力的であり、マクロライドという服薬コンプライアンスが悪く（つまり味が悪く）、耐性菌の問題が深刻になっている薬剤では重要な利点である。時に、一般論としてアジスロマイシンの優位性を主張する識者も存在する。

処方例

成人での一日量は400mg/日。非結核性抗酸菌症に対しては800mg/日。一般にはクラリス/クラリシッド錠(200mg) 2錠 一日2回（AIDS患者の非結核性抗酸菌症(NTM)の治療などでは増量）。

各感染症について、何日投与を続けるかは疾患や病状、医師により異なる。概して咽頭炎では10日が推奨されている。胃潰瘍・十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌で7日間他剤と併用が日本では保険適応とされている。期間も重要であるが、耐性菌の問題もあるので、服薬コンプライアンスに注意を払う必要がある。ことに解熱後の、症状がとれてきた時期が問題である。

小児では、クラリス/クラリシッドドライシロップ（ないし錠剤）で10〜15mg/kg/日 一日2〜3回。

剤形

 
クラリスロマイシン錠 200mg
  • クラリス/クラリシッド錠（200mg・50mg小児用）
  • クラリス/クラリシッドドライシロップ（10%）小児用

その他、ジェネリック医薬品（後発医薬品）の各剤形が各社から発売されている。

副作用

  • 他のマクロライドと同様で、重篤なものは少ない。多いのは消化器症状（下痢・悪心（吐き気）・嘔吐）である。消化器症状の頻度はエリスロマイシンよりも少なくなっている。
  • まれに発疹・頭痛などを起こす。アレルギー反応はごくまれに重篤になるが、多くはない。
  • クラリスロマイシンにより心臓死が増加することが報告されている。[3](ロキシスロマイシンでは同様の影響はみられなかった。)

禁忌

クラリスロマイシンの禁忌は、「本剤にアレルギー反応を持つ者」、「エルゴタミン、ピモジド含有製剤服用者」、「肝臓又は腎臓に障害のある患者で、コルヒチン服用者」「タダラフィル服用者」[4]。

  • 米国FDAの胎児危険度分類はクラス「C」である。禁忌ではない。動物実験レベルでクラリスロマイシンの催奇形性を示唆する報告が出ているが、大量投与を用いた実験であり臨床上の意義が明らかでない（一般的には、マクロライドは比較的安全である）。しかし、FDA基準ではアジスロマイシンやエリスロマイシンがクラス「B」としてより安全なクラスに入れてあるので、妊婦に対してアジスロマイシンやもっとも使用年数の長いエリスロマイシンの投与を優先することは十分考えうる選択肢である。
  • FDAの授乳危険度分類は「2」。「注意深く用いること」である。禁忌ではない。

相互作用

肝代謝酵素シトクロムP450(CYP)3A4阻害作用を有する[4]。従って、CYP3A4で代謝される薬剤と併用したとき、併用薬剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する薬物相互作用が生じる可能性がある[5]。

脚注

  1. ^ 抗生物質の投与が広く行われるようになっているので、症状がマイルドになり鑑別が難しくなっている面もある
  2. ^ 種池郁恵、山本達男、ヘリコバクター・ピロリの小児への感染とクラリスロマイシン耐性化 新潟医学会雑誌 118(11) pp.643-644, NAID 110004717189
  3. ^ Svanström H et al. Use of clarithromycin and roxithromycin and risk of cardiac death: cohort study. BMJ. 2014;349:g4930.
  4. ^ a b クラリスロマイシン錠200mg「EMEC」 医薬品医療機器情報提供ホームページ
  5. ^ 吉成浩一、チトクロムP-450の阻害に基づく薬物相互作用 日本薬理学雑誌 Vol.134 (2009) No.5 P.285-288, doi:10.1254/fpj.134.285

外部リンク

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