シスプラチン

シスプラチン
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 (SP-4-2)-Diamminedichloroplatinum;
臨床データ
胎児危険度分類	-;
法的規制	毒薬; 指定医薬品; 処方せん医薬品;
投与経路	点滴静注
薬物動態データ
生物学的利用能	-
血漿タンパク結合	98%（24時間）
代謝	-
半減期	20-30分
排泄	尿中
識別
CAS番号;	15663-27-1
ATCコード	L01XA01 (WHO)
PubChem	CID: 84691
DrugBank	APRD00359
化学的データ
化学式	Cl2H6N2Pt
分子量	300.05
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シスプラチン（cisplatin : CDDP）は白金錯体に分類される抗悪性腫瘍剤（抗がん剤）。シスプラチンの「シス」は、立体化学の用語のシスに由来する。錯体の中心金属は白金、配位子はアンミンと塩化物イオンである。商品名は、ブリプラチン（ブリストル・マイヤーズ）、ランダ（日本化薬）など。白金製剤としては、ほかにカルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンがある。薬理作用を発現するのはシス型だけでトランス型は抗がん作用を示さない。

開発経緯

シスプラチンは、1845年に錯体の研究材料として合成された。1965年、B.Rosenbergらは、電場の細菌に対する影響を調べている時に、偶然プラチナ電極の分解産物が大腸菌の増殖を抑制し、フィラメントを形成させるのを発見した。その後、1969年には、大腸菌に対する細胞分裂阻止作用を応用し、癌細胞の分裂抑制に対する研究が行われ、動物腫瘍において比較的広い抗腫瘍スペクトルを有する化合物であることが判明した。 1972年にはアメリカ国立癌研究所(NCI)の指導で臨床試験が開始されたが、強い腎毒性のため、いったんは開発が中断された。しかし、その後シスプラチン投与時に大量の水分負荷と、さらに利尿薬を使用することによって腎障害を軽減することが可能となった。その後の臨床開発により、1978年にカナダ、アメリカ等で承認され、1983年に日本で承認された。

合成経路

シスプラチンの合成反応は、トランス効果の典型例である。まず、PtCl₄²⁻を出発物質とする。最初のNH₃基は4つのCl基どれとも無作為に置換される。しかし、Cl⁻はNH₃より大きなトランス効果を持つので、NH₃基の置換は、すでに存在しているNH₃基に対してトランスの位置にはあまりおこらず、Cl基のトランスの位置におきやすい。したがって、2番目のNH₃基はシス型に置換される。一方、Pt(NH₃)₄²⁺が出発物質であれば、Cl基のトランス効果のため2番目のCl基は最初のCl基のトランスの位置に入り、生成物はトランス型になる。

en:Image:trans_effect.png

作用機序

シスプラチンは、DNAの構成塩基であるグアニン、アデニンのN-7位に結合する。2つの塩素原子部位でDNAと結合するため、DNA鎖内には架橋が形成される。シス体に比べ、トランス体は架橋が形成されにくいため、投与量の制限により臨床的に用いることはできない。

効能・効果

睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、食道癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、胃癌、小細胞肺癌、骨肉腫、胚細胞腫瘍（精巣腫瘍、卵巣腫瘍、性腺外腫瘍）
悪性胸膜中皮腫･･ペメトレキセドと併用
以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法
- 悪性骨腫瘍、子宮体癌（術後補助化学療法、転移・再発時化学療法）･･･ドキソルビシンと併用
- 再発・難治性悪性リンパ腫、小児悪性固形腫瘍（横紋筋肉腫、神経芽腫、肝芽腫その他肝原発悪性腫瘍、髄芽腫等）
M-VAC療法（シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチン及びドキソルビシンとの併用療法）
- 尿路上皮癌

禁忌：重篤な腎障害

主な副作用

腎毒性

発現機序

シスプラチンは主に近位尿細管細胞を障害する。

対処法

腎組織内でのシスプラチン濃度を低下させ、毒性を軽減することを目的に水分負荷（ハイドレーションともいう）及び強制利尿を行う。総投与量が 300～700 mg/m² までは腎機能障害の発現頻度は低いとされている。なお、フロセミドによる強制利尿を行う場合には腎障害、聴器障害が増強されることがあるので、輸液等による水分補給を十分に行うことが重要となる。

悪心・嘔吐

発現機序

延髄外側網様体に位置する嘔吐中枢が刺激されて発現する。

対処法

急性の悪心・嘔吐に対しては、オンダンセトロン、グラニセトロン、アザセトロンといった5-HT₃受容体拮抗薬を投与することにより、発現を大幅に減少させることができる。遅延性の嘔吐や予測性の嘔吐に対しては、メチルプレドニゾロンやデキサメタゾン等のステロイドホルモンと5-HT₃受容体拮抗薬あるいはメトクロプラミド等との併用が臨床的によく用いられている。

聴器毒性

症状

聴力低下、難聴、耳鳴り

発現機序

蝸牛の外側有毛細胞の障害と考えられ、総投与量で300mg/m² 以上になると発現頻度が高くなる。

対処法

不可逆的であり、根本的な治療法は見つかっていない。障害が軽度な場合は投与中止で改善する可能性もあるので、定期的な聴力検査（オーディオグラム）を行い、障害の徴候があらわれたら、投与継続の是非を考慮する必要がある。

外部リンク

ブリストル・マイヤーズ株式会社

参考資料

『ブリプラチン^®注』医薬品インタビューフォーム・新様式第2版（ブリストル・マイヤーズ）

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