ゾレドロン酸
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| IUPAC命名法による物質名 | |
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| 臨床データ | |
| Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a605023 |
| ライセンス | EMA:リンク、US FDA:リンク |
| 胎児危険度分類 |
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| 法的規制 |
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| 投与経路 | Intravenous |
| 薬物動態データ | |
| 血漿タンパク結合 | 22% |
| 代謝 | Nil |
| 半減期 | 146 hours |
| 排泄 | Renal (partial) |
| 識別 | |
| CAS番号 | 118072-93-8 |
| ATCコード | M05BA08 (WHO) |
| PubChem | CID: 68740 |
| IUPHAR/BPS | 3177 |
| DrugBank | DB00399 |
| ChemSpider | 61986 |
| UNII |
70HZ18PH24  |
| KEGG | D08689 en:Template:keggcite |
| ChEMBL | CHEMBL924en:Template:ebicite |
| PDB ligand ID | ZOL (PDBe, RCSB PDB) |
| 化学的データ | |
| 化学式 | C5H10N2O7P2 |
| 分子量 | 272.09 g/mol |
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ゾレドロン酸（Zoledronic acid）又はゾレドロネート（Zoledronate）（商品名：ゾメタ）は、点滴静注で用いられるビスホスホネート剤の一つであり、悪性腫瘍の合併症としての高カルシウム血症等の治療に用いられる。
作用機序
ゾレドロン酸は骨吸収を遅くし、造骨細胞の骨再形成を助長させる[1]。破骨細胞のアポトーシス誘導並びにその機能喪失[2]が作用機序の本質であるとの見方も有る[3]。
効能・効果
日本で承認されている効能・効果は、下記の2項目である[3]。
- 悪性腫瘍に因る高カルシウム血症
- 多発性骨髄腫に因る骨病変及び固形癌骨転移による骨病変
何れの場合でも、点滴静脈注射に15分以上掛ける必要が有る。
悪性腫瘍の骨合併症
ゾレドロン酸は多発性骨髄腫や前立腺癌等の悪性腫瘍に因る骨破壊、並びに海外では骨粗鬆症治療に用いられる[4]。悪性腫瘍に因る高カルシウム血症の治療にも用いられ、転移に因る骨痛を改善する[5]。
骨転移を有する乳癌患者を対象とした臨床試験では、安全性と患者のQOL改善が確認された[6]。
骨粗鬆症
豪州及び米国では、ゾレドロン酸は骨折リスクの上昇している男性及び閉経後女性の骨粗鬆症治療薬として5mg点滴静注を年1回投与する事が出来る[要出典]。
2007年、米国FDAは閉経後の骨粗鬆症の治療薬として承認した[7]。
ページェット病
骨ページェット病の治療にもゾレドロン酸5mg単回投与が用いられる[8]。
副作用
添付文書に記載されている重大な副作用は、急性腎不全、間質性腎炎、鬱血性心不全（浮腫、呼吸困難、肺水腫）、低カルシウム血症、間質性肺炎、顎骨壊死・顎骨骨髄炎、大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折である。5％以上に発生する副作用は低リン酸血症、頭痛、嘔気、肝機能異常（AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP増加）、関節痛、骨痛、尿中β2-ミクログロブリン増加、発熱、倦怠感である。
その他、貧血、筋肉痛、足部浮腫等が有る。初回投与後にインフルエンザ様症状が起こることが多いが、2回目以降の投与では発生しない。インフルエンザ様症状はヒトγδT細胞の活性化が原因であると思われる。
腎障害リスク（１％～10％未満）が有るので、投与前の水分補給が重要である。又、カルシウム値の低い患者に投与する前には充分量のカルシウム及びビタミンD投与が必要である。骨ページェット病の場合は投与後10日間は経過観察する事。他の無機質の血中濃度異常にも気を付ける必要が有る。顎骨壊死を起こさない為、侵襲的歯科処置を避ける[9]。
ゾレドロン酸は投与後速やかに腎臓から排泄されるので、腎機能が低下している患者や腎疾患を有する患者には推奨されない[10]。投与後は腎機能検査を実施して、機能低下が認められた場合には投与中止を検討する[3]:重要な基本的注意。急性腎不全で致死的な経過を辿った症例が有る[11]。これを受けてEMAのCHMPは2011年12月に新たな禁忌を設定した。低カルシウム血症並びにクレアチニンクリアランスが35mL/分未満の場合である[12]。
ビスホスホネートの稀な副作用として顎骨壊死が有る。多発性骨髄腫をゾレドロン酸で治療した患者を抜歯した場合等に発生する[13]。
2009年7月の承認後、非定型骨折が発生した症例が幾つか報告された後に、EMAは全てのビスホスホネート系（ゾレドロン酸を含む）を対象として骨折のリスクについて検討した[14]。2008年、EMAの医薬品監視検討会（Pharmacovigilance Working Party (PhVWP)）はアレンドロン酸が大腿骨の非外傷性の非定型骨折の可能性を増加させる事を示した。2010年4月、PhVWPは、公表文献並びに市販後の症例報告の双方から得られた更なるデータが、非定型骨折がビスホスホネート系薬剤に共通の副作用である事を示していると指摘した。EMAはその後、文献及び企業からの症例報告の双方から得られた、ビスホスホネートを投与された患者の疲労性骨折の症例全てを検討した。EMAは、ビスホスホネートを処方する医師は、特に骨粗鬆症の治療薬として長期投与されている場合は稀に大腿骨の非定型骨折が発生する事が有る事を認識し、特に5年以上継続した後は、投与継続の可否について繰り返し検討すべきであると推奨した[14]。
研究開発
ゾレドロン酸は、直接的な抗腫瘍効果を有し、骨肉腫細胞に対する他の抗腫瘍剤の効果を相乗的に増強する事が見出されている[15]。
ゾレドロネートを骨粗鬆症患者に投与すると、3年間を超える投与で偽薬に対する有意な利益を示し、圧迫骨折の数が減少して、骨密度のマーカーを改善した[16][17]。股関節骨折の既往が有る患者に毎年ゾレドロン酸を投与する事で、骨折再発を減少させる事が出来た[18]。
非外傷性大腿骨頭壊死症患者を対象にゾレドロン酸の圧潰予防効果を検討した結果、予防効果は見られなかった[19]。
乳癌治療でのホルモンとの併用
閉経前女性の内分泌応答性早期乳癌に対する臨床試験（ABCSG-12試験）の結果、アナストロゾールとゾレドロン酸を併用した患者群で無病生存期間（Disease-Free Survival、DFS）が延長した[20]。AZURE試験のデータを後付解析した結果、特にエストロゲンが減少していた患者で、DFSが延長していた事が明らかにされた[21]。
アロマターゼ阻害薬関連骨量減少の予防を目的にゾレドロン酸を投与した臨床試験をメタ・アナリシスした結果、癌増悪の減少が観察された[22]。早期のホルモン受容体陽性乳癌のアジュバント療法についての臨床試験では、ホルモン治療中、特にゾレドロン酸を併用した場合に骨その他部位での疾患増悪が減少する事を示した。多くの臨床試験、in vitro 非臨床試験、in vivo 前臨床試験で、ビスホスホネートの抗腫瘍活性とその作用機序の研究が進んでいる[23]。実施中の大規模臨床試験には、NSABP試験B-34[24]、NATAN試験[25]、SWOG-S0307試験[26]が有る。2010年の米国のレビューでは、『閉経前女性のホルモン受容体陽性早期乳癌にゾレドロン酸を6ヶ月毎に4mgを点滴静注で追加投与する事は、医療制度全体に有益な影響を与える』とした[27]。
禁忌
日本では、下記について禁忌とされている。
- 製剤成分又は他のビスホスホン酸塩に対し、過敏症の既往歴の有る患者
- 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人
海外で設定されている禁忌は、下記の通りである。
参考資料
- ^ Aclasta label- Australia
- ^ Jordão FM, Saito AY, Miguel DC, et al. (2011-05). “In vitro and in vivo antiplasmodial activities of risedronate and its interference with protein prenylation in Plasmodium falciparum.”. Antimicrob Agents Chemother. 55 (5): 2026–31. doi:10.1128/AAC.01820-10. PMID 21357292 2015年8月8日閲覧。.
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- ^ “Zoledronic acid (calcium and bone metabolism medicines)”. National Prescribing Service (2009年). 2015年8月8日閲覧。
- ^ http://www.health.gov.il/units/pharmacy/trufot/alonim/533.pdf Zomera prescribing information
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