Незважаючи на участь Серендон разом із Девідом Боуї та Катрін Деньов у гучному фільмі «Голод» (1983), акторка залишалася порівняно маловідомою серед широкого загалу. Становище змінилося, коли вона дістала ролі в таких комерційно успішних стрічках, як «Іствікські відьми» (1987) і «Даргемський бик» (1988). Працюючи над останнім фільмом, Серендон зблизилася з актором Тімом Роббінсом, відносини з яким тривали до 2009 року [2]. Мають двоє синів: Джек Хенрі (1989) і Майлз (1992). Також Серендон має доньку Єву Амуррі (1985) від режисераФранко Амуррі.
У першій половині 1990-х років Серендон практично щороку номінувалася на «Оскар» за найкращу жіночу роль (за фільми «Тельма і Луїза», «Олія Лоренцо», «Клієнт»). Отримала ж цю премію тільки за роль у драмі Роббінса «Мрець іде» (1994). У наступні роки фільмувалася в кіно зглядно мало. Один з останніх її фільмів — «Зачарована», де вона зіграла злу королеву Наріссу.