Ir al contenido

P16

De Wikipedia, la enciclopedia libre
Inhibidor 2A de quinasa dependiente de ciclina

Estructura tridimensional de la proteína p16.
Estructuras disponibles
PDB

Buscar ortólogos: PDBe, RCSB

 Lista de códigos PDB
Identificadores
Símbolos CDKN2A (HGNC: 1787) ARF; CDK4I; CDKN2; CMM2; INK4; INK4a; MLM; MTS1; TP16; p14; p14ARF; p16; p16INK4; p16INK4a; p19
Identificadores
externos
Locus Cr. 9 p21.3
Patrón de expresión de ARNm
ancho=250px
ancho=250px
ancho=250px
Más información
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
1029 12578
Ensembl
Véase HS Véase MM
UniProt
P42771 P51480
RefSeq
(ARNm)
NM_000077 NM_001040654
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000068 NP_001035744
Ubicación (UCSC)
Cr. 9:
21.97 – 22 Mb
Cr. 4:
89.27 – 89.29 Mb
PubMed (Búsqueda)
[1]


[2]

El inhibidor 2A de quinasa dependiente de ciclina, también denominado CDKN2A o p16 es una proteína supresora de tumores codificada en humanos por el gen CDKN2A.[1][2][3]​ p16 tiene un papel importante en la regulación del ciclo celular. Las mutaciones en p16 aumentan el riesgo de desarrollar diversos cánceres, especialmente melanomas.

Función

[editar]

El gen CDKN2A genera diversas variantes transcripcionales que difieren en sus primeros exones. Se han descrito al menos tres transcritos diferentes que codifican distintas isoformas de la proteína p16, dos de los cuales se sabe que actúan como inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina 4 (Cdk4). El otro transcrito incluye un primer exón alternativo situado 20 kilobases corriente arriba respecto del resto del gen. Este transcrito contiene un marco abierto de lectura alternativo (p14arf) que codifica una proteína no relacionada estructuralmente con las otras isoformas. Este producto génico funciona como un estabilizador de la proteína supresora de tumores p53 cuando interacciona y secuestra a Mdm2, una proteína responsable de la degradación de p53.[4]​ A pesar de las diferencias estructurales y funcionales, las isoformas inhibidoras de Cdk y el producto génico alternativo de este gen, por medio de sus papeles como reguladores de Cdk4 y p53 en la progresión del ciclo celular, comparten una funcionalidad común en el control de la fase G1 del ciclo celular. Este gen se encuentra frecuentemente mutado o deleccionado en una amplia variedad de tumores, y es conocido por ser un importante gen supresor de tumores.[1]

El aumento de la expresión de p16 cuando un organismo envejece, reduce la proliferación de células madre.[5]​ Esta reducción en la división y producción de células madre ejerce de protección contra el cáncer mientras incrementa los riesgos asociados con la senescencia celular.

Importancia clínica

[editar]

Se han asociado mutaciones del gen CDKN2A con el incremento del riesgo de padecer una serie de cánceres y de hecho, se han observado frecuentemente alteraciones de este gen en líneas celulares cancerígenas.[6][7]​ Entre los ejemplos descritos cabe destacar:

La concentración de p16INK4a aumenta drásticamente con el envejecimiento de los tejidos. Por ello, p16INK4a podría ser usado como un test de sangre que midiera cómo de rápido están envejeciendo los tejidos del cuerpo a nivel molecular.[12]

Interacciones

[editar]

La proteína p16 ha demostrado ser capaz de interaccionar con:

Longevidad

[editar]

CDKN2A/B ha sido previamente asociado en otros estudios de análisis genómico con la esperanza de vida parental y con el desarrollo de algunas enfermedades debidas a la edad.

La variante asociada a la longevidad identificada fue rs1556516 y está también asociada a una menor probabilidad de desarrollar enfermedades cardiovasculares, como la enfermedad de arterias coronarias. Aunque esta asociación todavía no está muy clara debido a que las variantes del gen mencionado están asociadas a la senescencia celular y por tanto, envejecimiento.[29]

Referencias

[editar]
  1. a b «Entrez Gene: CDKN2A cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (melanoma, p16, inhibits CDK4)». Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  2. Nobori, T.; Miura, K.; Wu, D. J.; Lois, A.; Takabayashi, K.; Carson, D. A. (21 de abril de 1994). «Deletions of the cyclin-dependent kinase-4 inhibitor gene in multiple human cancers». Nature 368 (6473): 753-6. PMID 8152487. doi:10.1038/368753a0. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  3. Stone, S.; Jiang, P.; Dayananth, P.; Tavtigian, S. V.; Katcher, H.; Parry, D.; Peters, G.; Kamb, A. (15 de julio de 1995). «Complex structure and regulation of the P16 (MTS1) locus». Cancer Research 55 (14): 2988-94. PMID 7606716. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  4. Pecorino, Lauren (2021). Molecular Biology of Cancer. Mechanisms, Targets, and Therapeutics (en inglés) (5ª edición). Oxford University Press. ISBN 9780198833024. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  5. Krishnamurthy, J.; Ramsey, M. R.; Ligon, K. L.; Torrice, C.; Koh, A.; Bonner-Weir, S.; Sharpless, N. E. (28 de septiembre de 2006). «p16INK4a induces an age-dependent decline in islet regenerative potential». Nature 443 (7110): 453-7. PMID 16957737. doi:10.1038/nature05092. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  6. Liggett, W. H.; Sidransky, D. (Marzo de 1998). «Role of the p16 tumor suppressor gene in cancer». Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 16 (3): 1197-1206. ISSN 0732-183X. PMID 9508208. doi:10.1200/JCO.1998.16.3.1197. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  7. Rocco, J. W.; Sidransky, D. (10 de marzo de 2001). «p16(MTS-1/CDKN2/INK4a) in cancer progression». Experimental Cell Research 264 (1): 42-55. PMID 11237522. doi:10.1006/excr.2000.5149. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  8. Caldas, C.; Hahn, S. A.; da Costa, L. T.; Redston, M. S.; Schutte, M.; Seymour, A. B.; Weinstein, C. L.; Hruban, R. H. et al. (Septiembre de 1994). «Frequent somatic mutations and homozygous deletions of the p16 (MTS1) gene in pancreatic adenocarcinoma». Nature Genetics 8 (1): 27-32. PMID 7726912. doi:10.1038/ng0994-27. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  9. Bartsch, D.; Shevlin, D. W.; Tung, W. S.; Kisker, O.; Wells Jr, S. A.; Goodfellow, P. J. (Noviembre de 1995). «Frequent mutations of CDKN2 in primary pancreatic adenocarcinomas». Genes, Chromosomesa and Cancer 14 (3): 189-95. PMID 8589035. doi:10.1002/gcc.2870140306. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  10. Liu, L.; Lassam, N. J.; Slingerland, J. M.; Bailey, D.; Cole, D.; Jenkins, R.; Hogg, D. (20 de julio de 1995). «Germline p16INK4A mutation and protein dysfunction in a family with inherited melanoma». Oncogene 11 (2): 405-12. PMID 7624155. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  11. Igaki, H.; Sasaki, H.; Kishi, T.; Sakamoto, H.; Tachimori, Y.; Kato, H.; Watanabe, H.; Sugimura, T. et al. (15 de septiembre de 1994). «Highly frequent homozygous deletion of the p16 gene in esophageal cancer cell lines». Biochemical and Biophysical Research Communications 203 (2): 1090-5. PMID 8093026. doi:10.1006/bbrc.1994.2294. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  12. Liu, Y.; Sanoff, H. K.; Cho, H.; Burd, C. E.; Torrice, C.; Ibrahim, J. G.; Thomas, N. E.; Sharpless, N. E. (Agosto de 2009). «Expression of p16(INK4a) in peripheral blood T-cells is a biomarker of human aging». Aging Cell 8 (4): 439-48. PMC 2752333. PMID 19485966. doi:10.1111/j.1474-9726.2009.00489.x. Consultado el 27 de septiembre de 2022. [Hope for test to measure ageing Resumen divulgativo] – BBC News. 
  13. a b Li, Junan; Melvin, W. Scott; Tsai, Ming-Daw; Muscarella, Peter (13 de abril de 2004). «The nuclear protein p34SEI-1 regulates the kinase activity of cyclin-dependent kinase 4 in a concentration-dependent manner». Biochemistry (EE.UU.) 43 (14): 4394-9. ISSN 0006-2960. PMID 15065884. doi:10.1021/bi035601s. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  14. a b Sugimoto, M; Nakamura, T.; Ohtani, N.; Hampson, I. N.; Shimamoto, A.; Furuichi, Y.; Okumura, K.; Niwa, S. et al. (15 de noviembre de 1999). «Regulation of CDK4 activity by a novel CDK4-binding protein, p34(SEI-1)». Genes and Development (EE.UU.) 13 (22): 3027-33. ISSN 0890-9369. PMC 317153. PMID 10580009. doi:10.1101/gad.13.22.3027. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  15. Zhao, Lili; Samuels, T.; Whinckler, Sarah; Korgaonkar, C.; Tompkins, Van; Horne, Mary C.; Quelle, Dawn E. (Enero de 2003). «Cyclin G1 has growth inhibitory activity linked to the ARF-Mdm2-p53 and pRb tumor suppressor pathways». Molecular Cancer Research (EE.UU.) 1 (3): 195-206. ISSN 1541-7786. PMID 12556559. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  16. a b Ivanchuk, Stacey M.; Mondal, Soma; Rutka, James T. (15 de junio de 2008). «p14ARF interacts with DAXX: effects on HDM2 and p53». Cell Cycle (EE.UU.) 7 (12): 1836-50. PMID 18583933. doi:10.4161/cc.7.12.6025. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  17. a b c Zhang, Yanping; Wolf, Gabrielle White; Bhat, Krishna; Jin, Aiwen; Allio, Theresa; Burkhart, William A; Xiong, Yue (Diciembre de 2003). «Ribosomal protein L11 negatively regulates oncoprotein MDM2 and mediates a p53-dependent ribosomal-stress checkpoint pathway». Molecular and Cellular Biology (EE.UU.) 23 (23): 8902-12. ISSN 0270-7306. PMC 262682. PMID 14612427. doi:10.1128/MCB.23.23.8902-8912.2003. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  18. a b Rizos, Helen; Diefenbach, Eve; Badhwar, Prerna; Woodruff, Sarah; Becker, Therese M.; Rooney, Robert J.; Kefford, Richard F. (14 de febrero de 2003). «Association of p14ARF with the p120E4F transcriptional repressor enhances cell cycle inhibition». Journal of Biological Chemistry (EE.UU.) 278 (7): 4981-9. ISSN 0021-9258. PMID 12446718. doi:10.1074/jbc.M210978200. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  19. a b Zhang, Y; Xiong, Y.; Yarbrough, W. G. (20 de marzo de 1998). «ARF promotes MDM2 degradation and stabilizes p53: ARF-INK4a locus deletion impairs both the Rb and p53 tumor suppression pathways». Cell (EE.UU.) 92 (6): 725-34. ISSN 0092-8674. PMID 9529249. doi:10.1016/S0092-8674(00)81401-4. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  20. Ewing, Rob M.; Chu, Peter; Elisma, Fred; Li, Hongyan; Taylor, Paul; Climie, Shane; McBroom-Cerajewski, Linda; Robinson, Mark D. et al. (13 de marzo de 2007). «Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry». Molecular Systems Biology (Inglaterra) 3: 89. PMC 1847948. PMID 17353931. doi:10.1038/msb4100134. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  21. a b Fåhraeus, R.; Paramio, J. M.; Ball, K. L.; Laín, S.; Lane, D. P. (1 de enero de 1996). «Inhibition of pRb phosphorylation and cell-cycle progression by a 20-residue peptide derived from p16CDKN2/INK4A». Current Biology (Inglaterra) 6 (1): 84-91. ISSN 0960-9822. PMID 8805225. doi:10.1016/S0960-9822(02)00425-6. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  22. Serrano, M.; Serrano, G. J.; Beach, D. (16 de diciembre de 1993). «A new regulatory motif in cell-cycle control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4». Nature (Inglaterra) 366 (6456): 704-7. ISSN 0028-0836. PMID 8259215. doi:10.1038/366704a0. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  23. Coleman, K. G.; Wautlet, B. S.; Morrissey, D.; Mulheron, J.; Sedman, S. A.; Brinkley, P.; Price, S.; Webster, K. R. (25 de julio de 1997). «Identification of CDK4 sequences involved in cyclin D1 and p16 binding». Journal of Biological Chemistry (EE.UU.) 272 (30): 18869-74. ISSN 0021-9258. PMID 9228064. doi:10.1074/jbc.272.30.18869. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  24. Russo, A. A.; Tong, L.; Lee, J. O.; Jeffrey, P. D.; Pavletich, N. P. (17 de septiembre de 1998). «Structural basis for inhibition of the cyclin-dependent kinase Cdk6 by the tumour suppressor p16INK4a». Nature (Inglaterra) 395 (6699): 237-43. ISSN 0028-0836. PMID 9751050. doi:10.1038/26155. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  25. Kaldis, P.; Ojala, P. M.; Tong, L.; Mäkelä, T. P.; Solomon, M. J. (Diciembre de 2001). «CAK-independent activation of CDK6 by a viral cyclin». Molecular Biology of the Cell (EE.UU.) 12 (12): 3987-99. ISSN 1059-1524. PMC 60770. PMID 11739795. doi:10.1091/mbc.12.12.3987. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  26. Clark, Paula A.; Llanos, Susana; Peters, Gordon (4 de julio de 2002). «Multiple interacting domains contribute to p14ARF mediated inhibition of MDM2». Oncogene (Inglaterra) 21 (29): 4498-507. ISSN 0950-9232. PMID 12085228. doi:10.1038/sj.onc.1205558. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  27. Pomerantz, J., Schreiber-Agus, N., Liégeois, N. J., Silverman, A., Alland, L., Chin, L., Potes, J., Chen, K. et al. (20 de marzo de 1998). «The Ink4a tumor suppressor gene product, p19Arf, interacts with MDM2 and neutralizes MDM2's inhibition of p53». Cell (EE.UU.) 92 (6): 713-23. ISSN 0092-8674. PMID 9529248. doi:10.1016/S0092-8674(00)81400-2. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  28. Vivo, M.; Calogero, R. A.; Sansone, F.; Calabrò, V.; Parisi, T.; Borrelli, L.; Saviozzi, S.; La Mantia, G. (27 de abril de 2001). «The human tumor suppressor arf interacts with spinophilin/neurabin II, a type 1 protein-phosphatase-binding protein». Journal of Biological Chemistry (EE.UU.) 276 (17): 14161-9. ISSN 0021-9258. PMID 11278317. doi:10.1074/jbc.M006845200. Consultado el 27 de septiembre de 2022. 
  29. Deelen, Joris; Evans, Daniel S.; Arking, Dan E.; Tesi, Niccolò; Nygaard, Marianne; Liu, Xiaomin; Wojczynski, Mary K.; Biggs, Mary L. et al. (14 de agosto de 2019). «A meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple longevity genes». Nature Communications (en inglés) 10 (1): 1-14. ISSN 2041-1723. doi:10.1038/s41467-019-11558-2. Consultado el 30 de enero de 2020. 

Enlaces externos

[editar]