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プロテアーゼ活性化受容体1

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
F2R
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

1NRN, 1NRO, 1NRP, 1NRQ, 1NRR, 3BEF, 3HKI, 3HKJ, 3LU9, 3VW7

識別子
記号F2R, CHTR, PAR-1, PAR1, TR, Coagulation factor II receptor, coagulation factor II thrombin receptor
外部IDOMIM: 187930 MGI: 101802 HomoloGene: 1510 GeneCards: F2R
遺伝子の位置 (ヒト)
5番染色体 (ヒト)
染色体5番染色体 (ヒト)[1]
5番染色体 (ヒト)
F2R遺伝子の位置
F2R遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点76,716,126 bp[1]
終点76,735,770 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
13番染色体 (マウス)
染色体13番染色体 (マウス)[2]
13番染色体 (マウス)
F2R遺伝子の位置
F2R遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点95,738,311 bp[2]
終点95,754,995 bp[2]
RNA発現パターン
さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 Gタンパク質共役受容体活性
シグナルトランスデューサー活性
thrombin-activated receptor activity
G-protein beta-subunit binding
血漿タンパク結合
G-protein alpha-subunit binding
受容体結合
細胞の構成要素 integral component of membrane
platelet dense tubular network
late endosome
ゴルジ体
postsynaptic membrane

神経筋接合
細胞膜
integral component of plasma membrane
細胞外領域
cell surface
early endosome
カベオラ
生物学的プロセス negative regulation of neuron apoptotic process
positive regulation of collagen biosynthetic process
止血
establishment of synaptic specificity at neuromuscular junction
release of sequestered calcium ion into cytosol
platelet dense granule organization
regulation of sensory perception of pain
thrombin-activated receptor signaling pathway
positive regulation of cell migration
positive regulation of cytosolic calcium ion concentration
解剖学的構造の形態形成
凝固・線溶系
positive regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol
platelet activation
phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway
positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process
リポ多糖への反応
positive regulation of transcription, DNA-templated
protein kinase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway
positive regulation of blood coagulation
response to wounding
positive regulation of vasoconstriction
positive regulation of cell population proliferation
connective tissue replacement involved in inflammatory response wound healing
positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade
regulation of interleukin-1 beta production
positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling
homeostasis of number of cells within a tissue
positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling
regulation of blood coagulation
炎症反応
negative regulation of glomerular filtration
activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process
positive regulation of smooth muscle contraction
positive regulation of MAPK cascade
negative regulation of cell population proliferation
negative regulation of renin secretion into blood stream
シグナル伝達
positive regulation of calcium ion transport
positive regulation of Rho protein signal transduction
positive regulation of cytosolic calcium ion concentration involved in phospholipase C-activating G protein-coupled signaling pathway
trans-synaptic signaling by endocannabinoid, modulating synaptic transmission
positive regulation of GTPase activity
cell-cell junction maintenance
Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路
positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_001992
NM_001311313

NM_010169

RefSeq
(タンパク質)

NP_001298242
NP_001983

NP_034299

場所
(UCSC)
Chr 5: 76.72 – 76.74 MbChr 5: 95.74 – 95.75 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

プロテアーゼ活性化受容体1(プロテアーゼかっせいかじゅようたい1、: protease-activated receptor 1、略称: PAR1)は、ヒトではF2R遺伝子によってコードされるタンパク質である[5]トロンビン凝固第II因子受容体という語がこのタンパク質を指して用いられることもある。PAR1はGタンパク質共役受容体であり、4種類のプロテアーゼ活性化受容体の1つである。血小板内皮細胞で高度に発現しており、血液凝固炎症の連携を媒介する重要な役割を果たし、炎症性肺疾患や線維性肺疾患の発症に重要である[6]。また、トロンビンまたは活性化プロテインCとの相互作用を介して、血管内皮のバリアの完全性の破壊と維持にそれぞれ関与している[7]

構造

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PAR1は膜貫通Gタンパク質共役受容体(GPCR)であり、425アミノ酸残基からなる。その構造の特徴は他のプロテアーゼ活性化受容体と多くが共通しており[8][9]、7本の膜貫通αヘリックスを持ち、3つの細胞外ループと3つの細胞内ループを持つ[9]N末端へは細胞外に位置し、トロンビンの結合に適した配置をしている。C末端は細胞内側に位置し、細胞質テールの一部をなしている[8]

シグナル伝達経路

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トロンビンによるPAR1の切断の概要。トロンビン(赤)はPAR1の細胞外N末端の切断部位に結合する。トロンビンはArg41とSer42の間のペプチド結合を切断し、テザードリガンドとなる新たなN末端が形成され、切断ペプチド(橙)は細胞外へ放出される。

活性化

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PAR1はN末端の41アミノ酸がトロンビンによって切断されることで活性化される[10]。トロンビンはN末端のLys-Asp-Pro-Arg-Ser配列を認識し、Arg41とSer42の間のペプチド結合を切断する。PAR1の特異的切断部位に対するトロンビンの親和性は、トロンビンのexositeと呼ばれる領域とPAR1のSer42のC末端側に位置するアミノ酸からなる酸性領域との二次的相互作用によってさらに強化される[11]。このタンパク質分解による切断は不可逆的で、切断されたペプチド(parstatinとも呼ばれる)はその後、細胞外へ放出される[10]。切断によって生じた新たなN末端は、PAR1の2つ目の細胞外ループの結合領域に結合するテザードリガンド(係留リガンド)として作用し、PAR1を活性化する。この結合はタンパク質のコンフォメーション変化を促進し、PAR1の細胞内領域へのGタンパク質の結合を可能にする[12][13]

シグナル伝達

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PAR1は切断を受けると、細胞内ループのいくつかの部位に結合したGタンパク質を活性化する。例えば、PAR1はPAR4とともに、G12/13型Gタンパク質と共役して活性化し、RhoRhoキナーゼを活性化する[8]。この経路はアクチンの収縮による血小板の形状の迅速な変化を引き起こして血小板に可動性をもたらすとともに、顆粒の放出を引き起こす。どちらも血小板の凝集に必要な過程である[8]

さらに、PAR1とPAR4の双方がGqと共役し、細胞内のカルシウムイオンの移動を刺激する。カルシウムは血小板活性化のセカンドメッセンジャーとして機能する[8]。また、この経路はプロテインキナーゼC英語版も活性化し、血小板の凝集を促進し、血液凝固経路をさらに進行させる[11]

終結

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PAR1の細胞質テールのリン酸化とその後のアレスチンの結合は、PAR1をGタンパク質シグナル伝達から脱共役させる[10][11]。リン酸化されたPAR1はエンドソームを介して細胞内へ送り返され、ゴルジ体へ送られる。その後、切断されたPAR1は選別されてリソソームへ輸送され、分解される[11]。このインターナリゼーションと分解は、受容体シグナル伝達を終結させるために必要な過程である[10]

細胞がトロンビンに対する応答性を再獲得するためには、PAR1が細胞膜へ再補充されなければならない。細胞膜の未切断のPAR1には、細胞内のC末端のチロシンモチーフにAP2アダプタータンパク質複合体が結合し、エンドサイトーシスが促進される[14]。これらはその後、細胞質のクラスリン被覆小胞に貯蔵され、タンパク質分解から保護される。未切断のPAR1は再合成に依存しない形でこうした小胞から細胞膜へ定常的に供給され、細胞は再びトロンビンに対して感作状態となってシグナル伝達経路が再設定される[15]

リガンド

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アンタゴニスト、ボラパキサルが結合したPAR1の構造。7回膜貫通ヘリックスがシアン、細胞外ループが緑、細胞内ループが橙、がボラパキサルが赤で示されている。C末端テールは描かれていない。

アゴニスト

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PAR1に対する選択的アゴニストの探索は、研究者の関心事となっている。合成SFLLRNペプチドはPAR1のアゴニストとして作用することが知られている。SFLLRNペプチドは活性化PAR-1のN末端テザードリガンドの最初の6残基を模倣し、2つ目の細胞外ループ上の同じ結合部位に結合する[16]。そのため、トロンビンが存在しない場合でも、SFLLRNの結合によってPAR1の切断に伴う応答をもたらすことができる[17]

アンタゴニスト

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PAR1の選択的アンタゴニスト抗凝固薬として開発されている。

  • SCH-79797英語版
  • ボラパキサル英語版はZontivityの商品名で販売されており、心筋梗塞末梢動脈疾患の病歴がある患者の心疾患の治療に利用される、ファースト・イン・クラス(画期的医薬品)抗血小板薬である[18]。ボラパキサルは近年、IL-1βなどの炎症性サイトカインやCXCL1CCL2CCL7などのケモカインのレベルを低下させることにより、肺炎球菌Streptococcus pneumoniaeに対する好中球の炎症応答を弱めることが明らかにされた[19]。ボラパキサルはPAR1の細胞外ループ2と3の間の結合ポケットに結合することで阻害を行う。ボラパキサルの結合はPAR1の不活性構造を安定化し、活性化型コンフォメーションへの切り替えを防ぐ[16]

出典

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  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000181104 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000048376 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “Chromosomal assignment of the human thrombin receptor gene: localization to region q13 of chromosome 5”. Blood 82 (5): 1532–7. (September 1993). doi:10.1182/blood.V82.5.1532.1532. PMID 8395910. 
  6. ^ "“Proteinase-activated receptors in fibroproliferative lung disease”. Thorax 69 (2): 190–2. (February 2014). doi:10.1136/thoraxjnl-2013-204367. PMID 24186921. 
  7. ^ “Endothelial barrier protection by activated protein C through PAR1-dependent sphingosine 1-phosphate receptor-1 crossactivation”. Blood 105 (8): 3178–84. (April 2005). doi:10.1182/blood-2004-10-3985. PMID 15626732. 
  8. ^ a b c d e Michelson, Alan D. (2013). Platelets (3rd ed.). Amsterdam: Elsevier. ISBN 9780123878380. OCLC 820818942 
  9. ^ a b “Structural Properties of the Human Protease-Activated Receptor 1 Changing by a Strong Antagonist”. Structure 26 (6): 829–838.e4. (June 2018). doi:10.1016/j.str.2018.03.020. PMID 29731231. 
  10. ^ a b c d “Signal transduction by protease-activated receptors”. British Journal of Pharmacology 160 (2): 191–203. (May 2010). doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00705.x. PMC 2874842. PMID 20423334. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2874842/. 
  11. ^ a b c d “Protease-activated receptor signalling, endocytic sorting and dysregulation in cancer”. Journal of Cell Science 120 (Pt 6): 921–8. (March 2007). doi:10.1242/jcs.03409. PMID 17344429. 
  12. ^ “Identifying and quantifying two ligand-binding sites while imaging native human membrane receptors by AFM”. Nature Communications 6 (1): 8857. (November 2015). doi:10.1038/ncomms9857. PMC 4660198. PMID 26561004. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4660198/. 
  13. ^ Ramachandran, Rithwik; Noorbakhsh, Farshid; Defea, Kathryn; Hollenberg, Morley D. (2012-01-03). “Targeting proteinase-activated receptors: therapeutic potential and challenges”. Nature Reviews. Drug Discovery 11 (1): 69–86. doi:10.1038/nrd3615. ISSN 1474-1784. PMID 22212680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22212680. 
  14. ^ “Regulation of protease-activated receptor 1 signaling by the adaptor protein complex 2 and R4 subfamily of regulator of G protein signaling proteins”. The Journal of Biological Chemistry 289 (3): 1580–91. (January 2014). doi:10.1074/jbc.m113.528273. PMC 3894338. PMID 24297163. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3894338/. 
  15. ^ “Clathrin adaptor AP2 regulates thrombin receptor constitutive internalization and endothelial cell resensitization”. Molecular and Cellular Biology 26 (8): 3231–42. (April 2006). doi:10.1128/MCB.26.8.3231-3242.2006. PMC 1446942. PMID 16581796. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1446942/. 
  16. ^ a b “High-resolution crystal structure of human protease-activated receptor 1”. Nature 492 (7429): 387–92. (December 2012). doi:10.1038/nature11701. PMC 3531875. PMID 23222541. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3531875/. 
  17. ^ “Protease-activated receptor-1 can mediate responses to SFLLRN in thrombin-desensitized cells: evidence for a novel mechanism for preventing or terminating signaling by PAR1's tethered ligand”. Biochemistry 38 (8): 2486–93. (February 1999). doi:10.1021/bi982527i. PMID 10029543. 
  18. ^ “Vorapaxar: The Current Role and Future Directions of a Novel Protease-Activated Receptor Antagonist for Risk Reduction in Atherosclerotic Disease”. Drugs in R&D 17 (1): 65–72. (March 2017). doi:10.1007/s40268-016-0158-4. PMC 5318326. PMID 28063023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5318326/. 
  19. ^ “Regulation of neutrophilic inflammation by proteinase-activated receptor 1 during bacterial pulmonary infection”. Journal of Immunology 194 (12): 6024–34. (June 2015). doi:10.4049/jimmunol.1500124. PMC 4456635. PMID 25948816. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4456635/. 

関連文献

[編集]

関連項目

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外部リンク

[編集]
  • Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P25116 (Proteinase-activated receptor 1) at the PDBe-KB.