B-57 застосовувався у В'єтнамській війні для надання безпосередньої авіаційної підтримки наземних підрозділів у Південному В'єтнамі, а також в операціях над «стежкою Хо Ші Міна» в Лаосі. У другій половині 50-х — початку 60-х років розвідувальна модифікація RB-57D, що відрізнялася крилом збільшеного на 12 м розмаху, використовувалася для висотної розвідки над територією СРСР, Китаю і країн Варшавського договору. Стеля в 17—18 км забезпечила низьку вразливість для засобів ППО того часу, хоча і меншою мірою ніж у розвідників U-2.
Радикальна модифікація RB-57F, з крилом розмахом 37,2 м і чотирма двигунами (2 двоконтурних TF-33, плюс 2 допоміжних J-9 на пілонах під крилом), мала стелю у 22 860 м і дальність польоту 6000 км. За характеристиками літак був близький до U-2, але був важчий і міг брати більше обладнання. Однак, доробка модифікації затягнулася і надходити у стройові частини вона почала тільки в другій половині 60-х, коли вже було ясно, що ракетні комплекси ППО успішно справляються з висотними цілями. У строю залишився тільки U-2, бо в силу менших розмірів він відрізнявся меншою помітністю для радарів, а розвідувальні «Канберри» швидко зійшли зі сцени.
Збитий 7 жовтня 1959 року поблизу Пекіну комплексом С-75 на висоті 20 600 метрів RB-57D тайваньських ВПС став першим літаком у світі, знищеним ЗКР. З метою секретності офіційно було оголошено, що той був збитий літаком-перехоплювачем.