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Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 2

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IGF2
Estruturas disponíveis
PDBPesquisa Human UniProt: PDBe RCSB
Identificadores
Nomes alternativosIGF2
IDs externosOMIM: 147470 HomoloGene: 510 GeneCards: IGF2
Doenças Geneticamente Relacionadas
Síndrome de Silver-Russell[1]
Wikidata
Ver/Editar Humano

O fator de crescimento semelhante à insulina tipo 2 (IGF-2 ou IGF2) é um dos três hormônios proteicos que compartilham semelhança estrutural com a insulina. A definição do MeSH diz: "Um peptídeo neutro bem caracterizado que se acredita ser secretado pelo fígado e circular no sangue. Possui atividades reguladoras de crescimento, semelhantes à insulina, e mitogênicas. O fator de crescimento tem uma dependência importante, mas não absoluta, da somatotropina. Acredita-se que seja um importante fator de crescimento fetal, em contraste com o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), que é um importante fator de crescimento em adultos."[3]

Estrutura do gene

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Em humanos, o gene IGF2 está localizado no cromossomo 11p15.5, uma região que contém vários genes impressos. Em camundongos, essa região homóloga é encontrada no cromossomo 7 distal. Em ambos os organismos, o IGF2 é impresso, com a expressão resultando favoravelmente do alelo herdado da paternidade. Entretanto, em algumas regiões do cérebro humano, ocorre uma perda de impressão, resultando na transcrição do IGF2 e do H19 a partir de ambos os alelos parentais.[4]

A proteína CTCF [en] está envolvida na repressão da expressão do gene, ligando-se à região de controle de imprinting (ICR) do H19, juntamente com a região 1 diferencialmente metilada (DMR1) e a região 3 de fixação da matriz (MAR3). Essas três sequências de DNA se ligam ao CTCF de uma forma que limita o acesso do intensificador a jusante da região do IGF2. O mecanismo pelo qual o CTCF se liga a essas regiões é atualmente desconhecido, mas pode incluir uma interação direta entre o DNA e o CTCF ou pode ser mediado por outras proteínas. Em mamíferos (camundongos, seres humanos, porcos), somente o alelo do fator de crescimento semelhante à insulina-2 (IGF2) herdado do pai é ativo; o herdado da mãe não é, um fenômeno chamado impressão genômica. O mecanismo: o alelo da mãe tem um isolador entre o promotor e o intensificador do IGF2. O mesmo acontece com o alelo do pai, mas, no caso dele, o isolador foi metilado. O CTCF não pode mais se ligar ao isolador e, portanto, o intensificador agora está livre para ativar o promotor IGF2 do pai.[5]

A isoforma canônica da pré-proteína do IGF-2 (180 aminoácidos) inclui um peptídeo de sinal (aminoácidos 1-24) e um pró-peptídeo (aminoácidos 92-180). O processamento proteolítico remove o peptídeo sinal e o propeptídeo para gerar o hormônio maduro (aminoácidos 25-91).[6]

A principal função do IGF-2 é como um hormônio promotor de crescimento durante a gestação.

O IGF-2 exerce seus efeitos ao se ligar ao receptor de IGF-1 e à isoforma curta do receptor de insulina (IR-A ou exon 11-).[7] O IGF-2 também pode se ligar ao receptor de IGF-2 (também chamado de receptor de manose-6-fosfato independente de cátion), que atua como antagonista de sinalização, ou seja, para impedir as respostas do IGF-2.

No processo de foliculogênese, o IGF-2 é criado pelas células tecais para agir de forma autócrina nas próprias células tecais e de forma parácrina nas células da granulosa no ovário. O IGF-2 promove a proliferação das células da granulosa durante a fase folicular do ciclo menstrual, atuando juntamente com o hormônio folículo-estimulante (FSH).[8] Após a ovulação, o IGF-2 promove a secreção de progesterona durante a fase lútea do ciclo menstrual, juntamente com o hormônio luteinizante (LH). Assim, o IGF-2 atua como um co-hormônio junto com o FSH e o LH.[9]

Um estudo da Faculdade de Medicina Mount Sinai descobriu que o IGF-2 pode estar ligado à memória e à reprodução.[10] Um estudo do Instituto Europeu de Neurociência-Goettingen (Alemanha) descobriu que a sinalização IGF-2/IGFBP7 induzida pela extinção do medo promove a sobrevivência de neurônios recém-nascidos do hipocampo com 17 a 19 dias de idade. Isso sugere que as estratégias terapêuticas que aumentam a sinalização do IGF-2 e a neurogênese adulta podem ser adequadas para tratar doenças ligadas à memória excessiva do medo, como o TEPT.[13]

A preptina, um hormônio peptídico de 34 aa produzido pelo pâncreas, rins, tecidos mamários e glândulas salivares, é derivada da clivagem proteolítica da proproteína do IGF-2. A sequência da preptina (aminoácidos 93-126 da pré-proteína canônica do IGF-2) é flanqueada por um sítio de clivagem de arginina (Arg) N-terminal e um motivo de clivagem dibásico (Arg-Arg) putativo C-terminal.[14] A preptina está presente nas células beta das ilhotas, sofre co-secreção mediada por glicose com insulina e atua como um amplificador fisiológico da secreção de insulina mediada por glicose. Ele tem um impacto anabólico no crescimento ósseo e apresenta propriedades osteogênicas, aumentando a atividade mitogênica dos osteoblastos por meio da fosfoativação de MAPK1 e MAPK3. Essa atividade reside nos primeiros 16 aminoácidos da preptina.[11] A ablação genética da região codificadora da preptina da Igf2 em camundongos fêmeas prejudica a função pancreática.[12]

Relevância clínica

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Às vezes, o IGF-2 é produzido em excesso em tumores de células das ilhotas e em tumores de células hipoglicêmicas não das ilhotas, causando hipoglicemia. A síndrome de Doege-Potter é uma síndrome paraneoplásica[17] na qual a hipoglicemia está associada à presença de um ou mais tumores fibrosos não isquêmicos na cavidade pleural. A perda de impressão do IGF-2 é uma característica comum nos tumores observados na síndrome de Beckwith-Wiedemann. Como o IGF-2 promove o desenvolvimento de células beta pancreáticas fetais, acredita-se que ele esteja relacionado a algumas formas de diabetes mellitus. A pré-eclâmpsia induz uma diminuição no nível de metilação na região desmetilada do IGF-2, e isso pode estar entre os mecanismos por trás da associação entre a exposição intrauterina à pré-eclâmpsia e o alto risco de doenças metabólicas na vida adulta dos bebês.[13] Em animais, foi demonstrado que toxinas como o PCB (bifenilos policlorados) afetam a expressão do IGF II.[14]

Foi demonstrado que o fator de crescimento semelhante à insulina 2 interage com IGFBP3[15][16][17][18] e transferrina.[15]

  1. «Doenças geneticamente associadas a IGF2 ver/editar referências no wikidata» 
  2. «Human PubMed Reference:» 
  3. «Insulin-Like Growth Factor II». MeSH. NCBI 
  4. Pham NV, Nguyen MT, Hu JF, Vu TH, Hoffman AR (Nov 1998). «Dissociation of IGF2 and H19 imprinting in human brain». Brain Research. 810 (1–2): 1–8. PMID 9813220. doi:10.1016/s0006-8993(98)00783-5 
  5. Russell PJ (2009). iGenetics: A Molecular Approach 3rd ed. Upper Saddle River, N.J.: Pearson Education. p. 533. ISBN 978-0-321-61022-5 
  6. «Insulin-like growth factor II, UniProtKB P01344 IGF2_HUMAN» 
  7. Frasca F, Pandini G, Scalia P, Sciacca L, Mineo R, Costantino A, Goldfine ID, Belfiore A, Vigneri R (1999). «Insulin receptor isoform A, a newly recognized, high-affinity insulin-like growth factor II receptor in fetal and cancer cells». Molecular and Cellular Biology. 19 (5): 3278–88. PMC 84122Acessível livremente. PMID 10207053. doi:10.1128/MCB.19.5.3278 
  8. Neidhart, M (2016). DNA Methylation and Complex Human Disease 1st ed. San Diego: Academic Press. p. 222  ISBN 9780124201941.
  9. Neidhart, M (2016). DNA Methylation and Complex Human Disease 1st ed. San Diego: Academic Press. p. 22  ISBN 978-0124201941.
  10. Chen DY, Stern SA, Garcia-Osta A, Saunier-Rebori B, Pollonini G, Bambah-Mukku D, Blitzer RD, Alberini CM (Jan 2011). «A critical role for IGF-II in memory consolidation and enhancement». Nature. 469 (7331): 491–7. Bibcode:2011Natur.469..491C. PMC 3908455Acessível livremente. PMID 21270887. doi:10.1038/nature09667 
  11. Amso Z, Kowalczyk R, Watson M, Park YF, Callon KE, Musson DS, Cornish J, Brimble M (21 de outubro de 2016). «Structure activity relationship study on the peptide hormone preptin, a novel bone-anabolic agent for the treatment of osteoporosis». Org Biomol Chem. 14 (39): 9225–9238. PMID 27488745. doi:10.1039/c6ob01455k 
  12. Buckels EJ, Hsu H-L, Buchanan CM, Matthews BG (1 de dezembro de 2022). «Genetic ablation of the preptin-coding portion of Igf2 impairs pancreatic function in female mice». Am J Physiol Endocrinol Metab. 323 (6): E467–E479. PMID 36459047. doi:10.1152/ajpendo.00401.2021 
  13. He J, Zhang A, Fang M, Fang R, Ge J, Jiang Y, Zhang H, Han C, Ye X, Yu D, Huang H, Liu Y, Dong M (12 de julho de 2013). «Methylation levels at IGF2 and GNAS DMRs in infants born to preeclamptic pregnancies». BMC Genomics. 14. 472 páginas. PMC 3723441Acessível livremente. PMID 23844573. doi:10.1186/1471-2164-14-472Acessível livremente 
  14. Höglund O, Sjölund C, Shokrai A, Bäcklin BM, Backhaus A, Wikström K, Granerus M, Engström W (Junho de 1993). «The effects of polychlorinated biphenyls on growth factor expression and biological reproduction in the mink (Mustela vison)». Reproduction in Domestic Animals. 28 (3): 215–216. doi:10.1111/j.1439-0531.1993.tb00129.x 
  15. a b Storch S, Kübler B, Höning S, Ackmann M, Zapf J, Blum W, Braulke T (Dezembro de 2001). «Transferrin binds insulin-like growth factors and affects binding properties of insulin-like growth factor binding protein-3». FEBS Letters. 509 (3): 395–8. PMID 11749962. doi:10.1016/S0014-5793(01)03204-5Acessível livremente 
  16. Buckway CK, Wilson EM, Ahlsén M, Bang P, Oh Y, Rosenfeld RG (Outubro de 2001). «Mutation of three critical amino acids of the N-terminal domain of IGF-binding protein-3 essential for high affinity IGF binding». The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 86 (10): 4943–50. PMID 11600567. doi:10.1210/jcem.86.10.7936Acessível livremente 
  17. Twigg SM, Baxter RC (Mar 1998). «Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein 5 forms an alternative ternary complex with IGFs and the acid-labile subunit». The Journal of Biological Chemistry. 273 (11): 6074–9. PMID 9497324. doi:10.1074/jbc.273.11.6074Acessível livremente 
  18. Firth SM, Ganeshprasad U, Baxter RC (Jan 1998). «Structural determinants of ligand and cell surface binding of insulin-like growth factor-binding protein-3». The Journal of Biological Chemistry. 273 (5): 2631–8. PMID 9446566. doi:10.1074/jbc.273.5.2631Acessível livremente 

Leitura adicional

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Ligações externas

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